Multicentrisch, gerandomiseerd onderzoek om op baseline de effectiviteit van stratificatie op immuun-risico te beoordelen, gebaseerd op selectieve biomarkers (HLA Eplet mismatch en donor-specifiek IFN-γ ELISPOT) om hiermee de immunosuppressieve behandeling in niertransplantatie patiënten van levende donoren te optimaliseren.

Niertransplantatie is de beste behandel keuze voor patiënten met chronische
eindstadium nierziekte. Het biedt een groter voordeel bij overleving van de
patiënt, een betere kwaliteit van leven en een economische besparing in
vergelijking met andere niervervangende behandelingen. Ondanks het feit dat de
verbetering van de klinische zorg voor de patiënt, de chirurgische
mogelijkheden, het beschikbaar komen van krachtige immunosuppressiva en betere
kennis betreffende allo-immuniteit hebben gezorgd voor een verbetering van de
overleving van het transplantaat gedurende het eerste jaar na transplantatie,
vooral te merken aan een reductie van het percentage aan acute afstoting,
blijft de lange termijn overleving na allo-transplantatie suboptimaal. Het
proces van progressief verlies van het niertransplantaat is multi-causaal, maar
de activatie van de donor-specifieke allo-immuun respons (d-sp), evenals de
directe renale toxiciteit van de immunosuppressiva, spelen een fundamentele rol.

Momenteel worden immunosuppressieve strategieën gebaseerd op hoge dosis met
maximale effectiviteit zonder rekening te houden met de individuele vatbaarheid
van iedere patiënt om het transplantaat te accepteren of af te stoten (*one
size fits all*). Op dit moment vindt de stratificatie van het immuun risico van
kandidaat-transplantatiepatiënten plaats via de bepaling van primaire
allo-immuunactivatie. Er wordt gekeken naar de verschillen tussen donor en
ontvanger in het HLA systeem en er wordt gekeken naar voorgevormde
donor-specifieke allo-antilichamen (DSA). Het monitoren na de transplantatie
van het farmacodynamische effect van immunosuppressieve behandeling wordt
echter uitsluitend gedaan via indirecte gegevens, zoals de plasmaspiegels van
immunosuppressiva, de aanwezigheid van lymfopenie, opportunistische infecties
of door het optreden van transplantaatdysfunctie die op afstoting wijzen.
Daardoor hebben een grote fractie getransplanteerde patiënten een hoge kans om
teveel of te weinig immunosuppressiva te ontvangen en worden dus
respectievelijk blootgesteld aan een hoog risico op infecties en medicijn
toxiciteit of, omgekeerd, aan afstoting van het transplantaat. Om deze reden is
er behoefte aan biomarkers die voor de transplantatie een stratificatie kunnen
maken tussen patienten met een hoog en patienten met een laag risico op
afstoting.
Op deze manier kan de immunosuppressie op maat worden gedoseerd. Dit kan van
cruciaal belang zijn om de huidige resultaten van niertransplantatie te
verbeteren.

Samenvattend, om immunosuppressie veilig te minimaliseren in de
post-transplantatieperiode, zijn gevoelige niet-invasieve biomarkers nodig om
het risico op transplantaatafstoting vooraf te stratificeren en die
herhaaldelijk na transplantatie op een niet-invasieve manier kunnen worden
gebruikt. De evaluatie van het voorgevormde immuungeheugen, zowel humoraal door
pre-transplantatie DSA, als de beoordeling van het risico van primaire
allo-immuunactivatie met behulp van een betere donor / ontvanger
HLA-mismatching op het Eplet-niveau zou transplantatieartsen aanzienlijk kunnen
helpen bij de besluitvorming over het type en de hoeveelheid immunosuppressie.

Het hoofddoel van deze studie is het effect bepalen van het individualiseren
van immunosuppressieve therapie gebaseerd op immuun-risico stratificatie bij de
baseline op basis van 2 nieuwe biomarkers (d-sp ELISPOT IFN-γ en
donor/ontvanger HLA Eplet Mismatch), met een samengesteld eindpunt van verlies
van nierfunctie, incidentie van acute afstoting en de ontwikkeling van dnDSA na
2 jaar follow up van Living Donor Kidney Transplant (LDKT)-patiënten in
vergelijking met patiënten die worden behandeld met de standaard
immunosuppressieve therapie.

Secundaire doelen:
• Het beoordelen of de individuele stratificatie van immunologisch risico en
therapeutische optimalisatie leidt tot verlaging van het volgende:
o Sterfte;
o Verlies van het niertransplantaat;
o Ontwikkeling van subklinische acute en chronische afstoting beoordeeld op
basis van biopsieën afgenomen volgens protocol bij 3 en 24 maanden;
o Opportunistische infecties
o Metabole ziektes voortgekomen uit de behandeling (diabetes mellitus,
dyslipidemie en hypertensie) en maligniteiten (cutane en niet-cutane kanker) na
2 jaar follow up.
• Economische besparingen die voortvloeien uit de besluitvorming over de
behandeling volgens verfijnde immuun-risicostratificatie
• Veranderingen in de allogene d-sp allorespons gedurende de 2 jaar follow-up
met behulp van aanvullende biomarkers zoals dnDSA, d-sp IFN-γ en memory B-cel
ELISPOT, cytokines in urine (CXCL9/CXCL10) en het transcriptionele
profielrisico van afstoting geëvalueerd met de kidney solid-organ
afstotingstest (kSORT) en de evaluatie van cellulaire antivirale responsen
tegen CMV-, EBV- en VBK-virussen.

Dit is een gerandomiseerde, open-label studie, met parallelle groepen,
gestratificeerd op leeftijd van de donor.
Het is een prospectieve interventionele studie met 2 strategieën voor de
bepaling van immunosuppressieve behandeling bij niertransplantatie patiënten
die een nier ontvangen van een levende donor met een laag immunologisch risico
(door bepaling van de cPRA (berekende Panel Reactive Antibody) welke < 50% moet
zijn met afwezigheid van actuele of historische DSAs (donor specifieke
antilichamen)) en een negatieve flow-cystometry crossmatch (FCXM).
Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd om één van de twee immunosuppressieve
behandel strategieën te ontvangen:
a) De experimentele groep (arm A), waarbij de immunosuppressieve behandeling
wordt bepaald volgens de twee immunologische risico biomarkers (d-sp IFN-*
ELISPOT test en het aantal HLA Eplet mismatch van de DRB1 en DQB1 loci),
b) De controle groep (arm B), waarbij alle patiënten de standaard
immunosuppressieve behandeling ontvangen, waarbij de resultaten van de 2
biomarker testen buiten beschouwing worden gelaten.

Na het tekenen van de toestemmingsverklaring gaat de screeningsperiode in die
tot 28 dagen kan duren. In deze periode zal ook de donor een
toestemminsverklaring tekenen voor afname van bloed voor de biomarker bepaling.
De getransplanteerde patiënten worden na de transplantatie 24 maanden in
studieverband gevolgd. Er vinden 8 studie visites plaats in deze 24 maanden.

De volgende combinatie van immunosuppressieve medicijnen wordt gegeven in studieverband: • thymoglobuline, tacrolimus, mycofenolaat mofetil en prednison (arm A1); • basixilimab, tacrolimus, mycofenolaat mofetil en prednison (arm A2); • tacrolimus, mycofenolaat mofetil en prednison, waarbij prednison na 3 maanden wordt gestopt (arm A3); • basixilimab, tacrolimus, mycofenolaat mofetil en prednison (arm B) Er zijn twee behandelarmen, arm A en arm B, waarbij arm A onderverdeeld is in drie verschillende combinaties van immunosuppressieve medicijnen. Bij randomisatie in arm A wordt gekeken naar de uitkomst van de test op biomarkers om te beoordelen welke behandeling de patiënt gaat krijgen (arm A1, A2 of A3). Bij randomisatie in arm B blijft de uitslag van de biomarkers geblindeerd. Arm B is de standaard behandeling die patiënten normaal na een niertransplantatie ook krijgen. Binnen de studie wordt op maand 3 en maand 24 een biopt genomen van de getransplanteerde nier voor bepaling van de incidentie en ernst van subklinische en chronische afstoting.

Niertransplantatie is de beste behandel keuze voor patiënten met chronische
nierziekte in het eindstadium. Een grote fractie getransplanteerde patiënten
hebben een hoge kans om teveel of te weinig immunosuppressiva te ontvangen en
worden dus respectievelijk blootgesteld aan een hoog risico op infecties en
medicijn toxiciteit of, omgekeerd, aan afstoting van het transplantaat. Daarom
is de behoefte om het type en de hoeveelheid immunosuppressiva voor
niertransplantatiepatiënten individueel aan te passen door het bepalen van
biomarkers die een meer accurate immuunrisicobeoordeling mogelijk maken. Dit
kan van cruciaal belang zijn om de huidige resultaten van niertransplantatie te
verbeteren.

De immuun suppressieve medicatie die gebruikt wordt in deze studie is
geregistreerd voor transplantaties. Op basis van 2 biomarker testen is het
mogelijk om een meer individueel gericht immuun suppressief regime aan
patienten te geven. De patienten worden tijdens de studie goed gemonitored op
bijwerkingen/afstotingsreacties. Waar nodig wordt actie ondernomen ten behoeve
van de patiënt.

Risico*s/belasting geassocieerd met procedures:
- Bloed afnames: De risico's van bloedafname kunnen zijn: flauwvallen, pijn en
/ of blauwe plekken. In zeldzame gevallen kan er
een infectie optreden op de prikplek.
- Nierbiopsie: Risico*s van een biopsie zijn pijn, ongemak en bloeding.
- ECG: roodheid of jeuk veroorzaakt door de ECG plakkers.

De volgende procedures worden uitgevoerd:
- Lichamelijk onderzoek bij alle visites;
- Meten vitale functies bij alle visites:
- ECG bij screening en visite 1;
- Bloedafname bij alle visites (lokaal lab 9 x, biomarkers 6 x);
- Nierbiopt bij de maand 3 en maand 24 visite.