Een gerandomiseerde studie naar het effect van bietensap op VO2max in patiënten die een minimaal invasieve slokdarmoperatie ondergaan

Een slokdarmoperatie is de hoeksteen van curatieve behandeling van
slokdarmkanker. Het is een ingrijpende operatie met grote gevolgen voor de
patiënt op zowel korte als lange termijn. De overleving van patiënten met
slokdarmkanker blijft slecht, maar is de laatste jaren wel aanzienlijk
verbeterd door de introductie van chemoradiotherapie als preoperatieve
behandelingsstrategie en veranderingen op het gebied van chirurgische
technieken. De operatie is technisch complex procedure en kent een lange
leercurve. Door centralisatie van zorg en verschillende perioperatieve
verbeteringen, zoals de introductie van minimaal invasieve chirurgie en de
introductie van de zogenoemde Enhanced Recovery After Surgery (ERAS)
programma*s, met daarbij de inzichten uit de NUTRIENT II studie, is het herstel
na deze operatie voor de patiënt sneller en de postoperatieve morbiditeit
verminderd. Deze verbeteringen zijn marginaal op zichzelf maar gecombineerd
leiden ze tot een enorme winst. Desondanks blijft de postoperatieve morbiditeit
nog altijd hoog gezien de vele complicaties die ontstaan na een
slokdarmoperatie. De meest voorkomende en belangrijkste complicaties op de
korte termijn zijn met name de (cardio)pulmonale (hart en longen) complicaties
(ongeveer 52%). Daarom gaat op dit moment steeds meer aandacht uit naar het
verbeteren van de preoperatieve conditie van de patiënten. In deze context is
prehabilitatie de afgelopen jaren dan ook steeds populairder geworden rondom
grote operaties, zoals bij de colorectale chirurgie. Prehabilitatie bestaat uit
verschillende interventies die onder andere de lichamelijk conditie (VO2max
oftewel de maximale zuurstofopname tijdens inspanning) van patiënten verbetert,
met de gedachte dat de patiënt daardoor de postoperatieve stress response beter
kan doorstaan.

Er zijn studies die gevonden hebben dat patiënten met een lagere VO2max en
VO2peak (de piekopname van zuurstof tijdens een bepaalde inspanning), een
significant hoger risico hebben op het krijgen van cardiopulmonale
complicaties. Waarschijnlijk is het verhogen van de VO2max door training
essentieel voor het positieve effect van prehabilitatie. Het Catharina
Ziekenhuis is vooralsnog het enige ziekenhuis in Nederland dat een volledig
geïmplementeerd prehabilitatie programma (PREPARE) voor slokdarmoperaties heeft
in het bestaande zorgpad. PREPARE is een gepersonaliseerd programma dat
grotendeels thuis wordt gevolgd en is bedoeld voor alle slokdarmkankerpatiënten
die een in opzet curatieve slokdarmoperatie zullen ondergaan. De
voedingstoestand, fysieke capaciteit en het geestelijk welzijn van patiënten
wordt geoptimaliseerd in samenwerking met en onder toezicht van een
multidisciplinair team binnen het ziekenhuis. De afgelopen jaren is in meerdere
studies aangetoond dat bietensap, vanwege de grote hoeveelheid nitraat die er
in zit, de fysieke prestaties, het zuurstofmetabolisme en de VO2max kan
verbeteren in zowel gezonde, getrainde en niet getrainde personen, als ook
ouderen met hart- of longproblemen. Door middel van stikstofmonoxide (NO), dat
via de nitraat-nitriet-stikstofmonoxide omzetting vrijkomt, wordt de lokale
perfusie in skeletspieren verbeterd en mogelijk ook een verbetering van het
hartminuutvolume teweeg brengt. Een verhoging van de VO2max door een combinatie
van prehabilitatie en nitraatsuppletie (bietensap) zou een mogelijk gunstig
effect hebben op het optreden van postoperatieve cardiopulmonale complicaties.

Dit onderzoek is een onderdeel van een bredere onderzoekslijn om het
peroperatieve traject van patienten die een slokdarmoperatie ondergaan te
optimaliseren door zogenoemde *marginal gains*. Een voorbeeld hiervan is de
recent afgeronde studie NUTRIENT II. Deze studie toonde dat direct
postoperatief voeden geen verhoogd risico geeft op het krijgen van
postoperatieve complicaties, ten opzichte van uitgesteld voeden (hetgeen
voorheen het standaard postoperatief regime was en erg belastend was voor
patiënten). In een post-hoc analyse blijkt zelfs dat, mits aan alle voorwaarden
(minimaal invasieve chirurgie en progressie door de leercurve, ERAS, etc.) is
voldaan, vroeg voeden juist een significante verbetering oplevert op het
functioneel herstel en de ziekenhuisopnameduur. Deze resultaten tezamen met de
al eerder geïntroduceerde minimaal invasieve operatietechniek en het
prehabilitatieprogramma zorgen dat de *textbook outcome* (een samengestelde
parameter van de meest optimale postoperatieve uitkomst) in het Catharina
ziekenhuis het hoogste in Nederland is. Deze marginale verbeteringen tezamen
zorgen dus voor een groot effect.

Door middel van de combinatie van prehabilitatie en bietensap suppletie,
streven wij naar een verbetering van de VO2max waarbij uiteindelijk het doel is
om het aantal cardiopulmonale complicaties te verminderen. Het verminderen van
het aantal complicaties na operatie is niet alleen belangrijk voor de korte
termijn, maar we hebben in eerdere studies al aangetoond dat het verminderen
van complicaties ook gepaard gaat met een betere overleving op de lange
termijn. Er is momenteel echter nog onvoldoende literatuur beschikbaar voor de
effecten van bietensap op cardiopulmonale complicaties. Daarom is de Power
analyse gebaseerd op de VO2max als de primaire uitkomstmaat. De uitkomsten van
dit onderzoek zijn makkelijk te implementeren zijn in het zorgpad en
richtlijnen/protocollen. Daarnaast zullen we het programma dat er nu bestaat
gebruiken om slokdarmteams uit andere ziekenhuizen te trainen om het landelijk
te implementeren.

BEET-MIE is een single center randomized controlled trial. Het onderzoek zal
verricht worden in het Catharina Ziekenhuis alwaar een prehabilitatie programma
(PREPARE) volledig is geïmplementeerd. Er komen jaarlijks in het Catharina
ziekenhuis groepen kijken vanuit Nederland en het buitenland voor de operatie
en perioperatieve zorgpad. Als team geven we alle informatie en training om het
gehele perioperatieve zorgpad inclusief ERAS en het PREPARE-programma te
implementeren in het eigen ziekenhuis.

De interventiegroep krijgt zeven dagen vóór de operatie een flesje bietensap van 70 milliliter verreikt mét nitraat om één keer per dag in te nemen. De controlegroep (placebo) krijgt zeven dagen vóór de operatie een flesje bietensap van 70 milliliter waar het nitraat door de fabrikant uit is gehaald.

De grondgedachte van dit onderzoek is dat het veilig is om beide vormen van
voeding aan te bieden. Het drinken van bietensap is veilig en daarom is
bietensap voor iedereen verkrijgbaar in de winkel of via het internet. Ondanks
dat een dosering boven de ADH door veel personen zonder problemen wordt
ingenomen, is het nog onzeker of deze hoeveelheid nitraat veilig is bij
langdurig en frequent gebruik. Uit voorzorg wordt daarom geadviseerd het
drinken van bietensap te beperken, af te wisselen met andere groente- en
fruitsappen en dus niet iedere dag een glas te nemen. Dit advies geldt voor
zowel mensen met als zonder (slokdarm)kanker. De afgelopen jaren is dit advies
echter gedeeltelijk ingetrokken, omdat uit nieuwe studies is gebleken dat het
onwaarschijnlijk is dat door het eten van nitraatrijke groenten er merkbare
gezondheidsproblemen ontstaan. Bij het intrekken van het nitraat-advies is
echter alleen gekeken naar het eten van nitraatrijke groente. Er is niet
gekeken naar het drinken van bietensap. Mochten er daarom problemen optreden
tijdens of rondom het gebruik van bietensap in de studie, dan worden deze in de
gaten gehouden door de behandelend arts. De belasting van het flesje bietensap
mét nitraat is vergeleken met het flesje bietensap zónder nitraat niet anders.
Er zal één extra PREPARE metingen plaatsvinden rondom de operatie. Deze meting
zal plaatsvinden op de dag van opname en de patiënt hoeft hier dus niet extra
voor naar het ziekenhuis te komen. De vragenlijsten nemen ongeveer 10 minuten
in beslag om in te vullen en op zes verschillende meetmomenten zal gevraagd
worden om in te vullen.