Primair:De primaire doelstelling van het onderzoek is de werkzaamheid te beoordelen van KPL-301 versus placebo, gelijktijdig toegediend met een steroïden-afbouwkuur van 26 weken, voor handhaving van blijvende remissie gedurende 26 weken bij…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Vaataandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Tijd tot opvlamming gedurende 26 weken vanaf randomisatie tot eerste opvlamming
die gebeurt tijdens de behandelperiode
Secundaire uitkomstmaten
- Aanhoudend remissiepercentage in week 26
- Percentage van proefpersonen die de afbouw van corticosteroiden hebben
afgerond en normale BSE hebben in week 26.
- Percentage van proefpersonen die de afbouw van corticosteroiden hebben
afgerond en normaal CRP hebben in week 26.
- Percentage van proefpersonen die de afbouw van corticosteroiden hebben
afgerond en die geen tekenen/symptomen van RCA hebben en geen nieuwe of
verergering van vasculitis door beeldvorming in week 26.
- Tijd tot verhoging van BSE in week 26
- Tijd tot verhoging van CRP in week 26
- Tijd tot tekenen/symptomen van RCA en geen nieuwe of verergering van
vasculitis door beeldvorming in week 26
- Cumulatieve steroiden dosis op week 26 en aan het einde van de washout safety
follow-up periode.
- Verandering in klinische RCA tests (inclusief NRS en FACIT) over de tijd
- Verandering in "quality-of-life" (EQ-5D en SF-26) over de tijd
Achtergrond van het onderzoek
Reuscelarteriitis (RCA) is een ziekte die gekarakteriseerd is door ontsteking
van bloedvaten en infiltratie van monocyten, macrofagen en de ophoping van
reuscellen (meerkernige fusies van macrofagen) en heeft een grote onbeantwoorde
medische noodzaak. Als RCA niet behandeld wordt (met lange termijn
corticosteroide behandeling of tocilizumab en corticosteroide behandeling), kan
leiden tot blindheid, aorta-aneurysma en/of de dood. Granulocyt-macrofaag
groeifactor (GM-CSF) is een belangrijke groeifactor voor veel van de
belangrijkste ontstekingsceltypes op de plek van de vasculaire laesie
(macrofagen, monocyten en reuscellen en ook GM-CSF is in hoge concentratie te
vinden op de beschadigde plek in de vaatwand). Deze data geeft een sterke
rationale voor het antagoniseren van de signaalpathway in RCA. Mavrilimumab
(ook bekend als KPL-301 voor deze studie, of eerder bekend als CAM-3001) is een
volledig menselijk, monoklonaal antilichaam dat de biologische activiteit van
GM-CSF antagoniseert door te binden aan de receptor alfa subunit (GM-CSFR*) en
daarmee de downstream signalering voorkomt. KPL-301 is bestudeerd in 500
patiënten met reumatoïde artritis (RA) en heeft recent het primaire eindpunt
bereikt in een fase 2b studie bij patiënten met deze ziekte en heeft een
veiligheidsprofiel die goed getolereerd wordt. KPL-301 kan een
behandelingsoptie bieden bij ziektes met een hoge onbeantwoorde noodzaak, waar
een sterk mechanistische rationale is om sleutelceltypes te moduleren bij
ziektes waar GM-CSF signalering kritisch is voorhet functioneren (bv.
monocyten, macrofagen en granulocyten).
Doel van het onderzoek
Primair:
De primaire doelstelling van het onderzoek is de werkzaamheid te beoordelen van
KPL-301 versus placebo, gelijktijdig toegediend met een steroïden-afbouwkuur
van 26 weken, voor handhaving van blijvende remissie gedurende 26 weken bij
proefpersonen met nieuwe of recidiverende/refractaire reuscelarteritis (RCA).
Secundair:
De secundaire doelstellingen van het onderzoek, bij proefpersonen met nieuwe en
recidiverende/refractaire RCA, zijn:
a) Beoordelen van het effect van KPL-301 versus placebo op cumulatieve
corticosteroïddosering.
b) Beoordelen van het effect van KPL-301 versus placebo op
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL).
c) Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van KPL-301.
d) Beoordelen van de farmacokinetiek (PK) van KPL-301.
Verkennend:
De verkennende doelstellingen van het onderzoek zijn:
a) Beoordelen van het effect van KPL-301 versus placebo op vaatwandontsteking
in biopt (bij instemmende proefpersonen) of bij beeldvorming.
b) Beoordelen van het verband tussen farmacodynamische (PD) biomarkers in het
bloed en klinische responsbeoordelingen.
Onderzoeksopzet
In dit gerandomiseerde, placebogecontroleerde *proof of concept* (POC) fase
2-onderzoek worden de werkzaamheid en veiligheid van KPL-301, gelijktijdig
toegediend met een corticosteroïden-afbouwkuur van 26 weken, bij patiënten met
RCA beoordeeld. Het onderzoek zal bestaan uit een screeningsperiode (van
maximaal 6 weken), een dubbelblinde placebogecontroleerde periode waarin de
proefpersonen geblindeerd KPL-301 of placebo krijgen, een corticosteroïden-
afbouwkuur van 26 weken en een Washout Safety Follow-up periode van 12 weken
hebben gedurende welke proefpersonen zullen stoppen met geblindeerde KPL-301 en
placebo.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De gestratificeerde geschikte proefpersonen beginnen met de dubbelblinde behandelperiode na randomisatie in een verhouding van 3:2 voor geblindeerde behandeling met KPL-301 150 mg of placebo om de week (elke 2 weken) subcutaan (SC) toegediend. Alle proefpersonen volgen ook een ongeblindeerde orale prednison-afbouwkuur van 26 weken overeenkomstig een gestandaardiseerd afbouwprotocol.
Inschatting van belasting en risico
KPL -301
* Risico op allergische reactie, mogelijk gepaard met lage bloedruk, verlies
van het bewustzijn, koorts, hoofdpijn en een piepende ademhaling. Er is een
kleine kans dat u een ernstige allergische reactie krijgt (anaphylaxis). Minder
ernstige allergische reacties zijn huiduitslag met of zonder jeuk en zwelling.
* Risico op afwijkende bloedcellen: Een afname van het aantal neutrofielen kan
het risico op infectie verhogen.
* Risico op infectie
* Risico op longziekte
* Risico*s in verband met de voortplanting: De effecten van KPL-301 op de
ongeboren foetus zijn bij mensen niet bekend.
Corticosteroïden
Corticosteroïden kunnen leiden tot een groot aantal bijwerkingen, zoals
verhoogde bloeddruk, stemmingsveranderingen en verminderde weerstand tegen
infectie. Langdurig gebruik van hoge doses corticosteroïden kan ook leiden tot
bijwerkingen zoals diabetes, maagzweren, cataracten (staar aan de ogen), of
veranderingen in botten die veroorzaken dat ze breken.
Publiek
Hayden Ave 100
Lexington, Massachusetts 02421
US
Wetenschappelijk
Hayden Ave 100
Lexington, Massachusetts 02421
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
chriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen en willen geven en het
onderzoeksprotocol kunnen en willen volgen
2. Leeftijd * 50 t/m 85 jaar
3. Diagnosestelling of nieuwe of recidiverende RCA geclassificeerd naar de
volgende criteria:
Nieuw: Initiële RCA-diagnose in de 6 weken voor dag 0, gedefinieerd als:
a) BSE volgens Westergren > 30 mm/uur of CRP * 1 mg/dl
b) EN aanwezigheid van ten minste een van de volgende omstandigheden:
i. Eenduidige craniale symptomen van RCA (nieuwe, gelokaliseerde hoofdpijn,
gevoeligheid of pijn van de hoofdhuid of de arteria temporalis,
ischemie-gerelateerd verlies van gezichtsvermogen of anders onverklaarde pijn
in de mond of kaak bij kauwen)
ii. Eenduidige extracraniale symptomen van RCA, zoals claudicatie van de
extremiteiten
iii. Symptomen van PMR, gedefinieerd als pijn in de schouder- en/of
bekkengordel gepaard gaand met inflammatoire ochtendstijfheid
c) EN aanwezigheid van ten minste een van de volgende omstandigheden:
i. TAB of echo waaruit kenmerken van RCA blijken
ii. Aanwijzingen voor vasculitis van de grote vaten door middel van angiografie
of dwarsdoorsnedebeeldvorming zoals MRI, CT/CTA of PET-CT van de aorta of
andere grote vaten
Recidiverend: RCA-diagnose > 6 weken voor dag 0 EN:
Actieve RCA in de 6 weken voorafgaand aan dag 0 gedefinieerd als klinische
tekenen/symptomen zoals hierboven beschreven en BSE volgens Westergren > 30
mm/uur of CRP * 1 mg/dl
Refractair, zonder remissie: Diagnose van RCA>6 weken voor dag 0 EN
Geen remissie sinds diagnose van de ziekte overeenkomstig de klinische
verwachtingen
m.a.w. Aanwezigheid van tekenen/symptomen zoals hierboven beschreven en
Westergren BSE>30mm/uur of CRP* 1 mg/dl binnen 6 weken na dag 0, 4. Remissie
van RCA op of voor dag 0 (verdwijnen RCA-symptomen en CRP < 1,0mg/dl of BSE <
20 mm in het eerste uur), zodanig dat de proefpersoon veilig kan deelnemen aan
het onderzoek en de in het protocol gedefinieerde procedures, waaronder
beginnen met een prednison-afbouwkuur met de in het protocol gedefinieerde
startdosis (* 60 mg/dag)
5. Ontvangt op dag 0 maximaal 60 mg/dag oraal prednison, of kan dat op dag 0
ontvangen, voor de behandeling van RCA
6. Bij gebruik van methotrexaat (MTX) is oraal of parenteraal tot 25 mg/week
bij screening toegestaan indien dit meer dan 6 weken voorafgaand aan dag 0 moet
afgebouwd worden naar 0 voor dag 0.
7. Bereid om plaatjesremmers te gebruiken als de onderzoeker dat bepaalt
8. Bereid om te worden behandeld ter preventie van door corticosteroïden
geïnduceerde osteopenie/osteoporose als de onderzoeker dat bepaalt
9. Vrouwelijke proefpersonen moeten:
a) postmenopauzaal zijn, gedefinieerd als ten minste 12 maanden sinds de
laatste menstruatie (zonder alternatieve medische oorzaak), of b) permanent
steriel zijn na gedocumenteerde hysterectomie, bilaterale salpingectomie,
bilaterale ovariëctomie of tubaligatie of een mannelijke partner hebben met
vasectomie bevestigd door de proefpersoon, of
c) niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven, en indien seksueel actief
akkoord zijn gegaan met het gebruik van een zeer effectieve
anticonceptiemethode (d.w.z. hormonale anticonceptiemethoden die geassocieerd
worden met remming van de ovulatie of een spiraaltje of hormoonspiraaltje of
seksuele onthouding) vanaf het screeningsbezoek tot het laatste follow-up
bezoek voor veiligheidscontrole op 84± 3 dagen vanaf het einde
behandelingsbezoek.
10. Mannelijke proefpersonen moeten gedocumenteerde vasectomie hebben ondergaan
of indien seksueel actief, moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer
effectieve anticonceptiemethode met hun partner die kinderen kunnen krijgen
(d.w.z. hormonale anticonceptiemethoden die geassocieerd worden met remming van
de ovulatie of een spiraaltje of hormoonspiraaltje of seksuele onthouding)
vanaf het screeningsbezoek tot het laatste follow-up bezoek voor
veiligheidscontrole op 84± 3 dagen vanaf het einde behandelingsbezoek.
Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren
gedurende deze periode.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Algemene exclusiecriteria
1. Zware operatie in de 8 weken voor de screening of geplande zware operatie in
de 12 maanden na randomisatie
2. Getransplanteerde organen (met uitzondering van hoornvliestransplantatie die
meer dan 3 maanden voorafgaand aan randomisatie is uitgevoerd)
3. Ernstig ischemisch voorval, niet gerelateerd aan RCA in de 12 weken
voorafgaand aan screening
Exclusies in verband met eerdere of gelijktijdige therapie
4. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, met uitzondering
van observationele onderzoeken
5. Eerdere behandeling met KPL-301
6. Behandeling met een niet-biologische experimentele therapie in de 4 weken of
5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, wat langer is, voorafgaand aan
screening
7. Biologische therapieën met celdepletie (bijv. anti-CD20) in de 12 maanden
voorafgaand aan dag 0; of eerdere behandeling met biologische therapieën zonder
celdepletie (zoals middelen gericht tegen tumornecrosefactor [TNF], anakinra,
middelen gericht tegen de interleukine [IL]-6 receptor [bijv. tocilizumab], of
abatacept) in de 8 weken (of 5 halfwaardetijden, wat langer is) voorafgaand aan
screening
8. Behandeling met alkylerende middelen in de 12 weken voorafgaand aan screening
9. Intramusculaire, intraveneuze corticosteroïden, intra-articulaire
corticosteroiden in de 4 weken voorafgaand aan screening
10. Een levend (verzwakt) vaccin hebben gekregen in de 4 weken voorafgaand aan
dag 0
11. Behandeling met hydroxychloroquine, cyclosporine A, azathioprine,
cyclophosphamide of mycofenolaatmofetil (MMF) in de 4 weken voorafgaand aan
screening
In verband met medische voorgeschiedenis
12. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, zwanger willen worden of
borstvoeding geven
13. Iedere eventuele aandoening die naar de mening van de onderzoeker
beoordeling van KPL-301 of interpretatie van de veiligheid van de proefpersoon
zou belemmeren of de resultaten van het onderzoek zou verstoren
14. Bekende allergie of reactie in de voorgeschiedenis op een bestanddeel van
KPL-301 of de placeboformulering of op een andere biologische therapie of
prednison of een van de bestanddelen daarvan
15. Positieve (of 2 onbepaalde) QuantiFERON test resultaten.
16. Klinisch significante actieve infectie inclusief tekenen/symptomen die
duiden op een infectie, een belangrijke recidiverende of chronische infectie
(zoals positief getest zijn op antistoffen tegen het hepatitis C-virus) of een
andere infectie-episode die ziekenhuisopname of behandeling met intraveneuze
antibiotica vereiste in de 12 weken voorafgaand aan screening. Proefpersonen
met een opportunistische infectie in de 6 maanden voorafgaand aan screening
worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
17. Proefpersonen met een chronische actieve hepatitis B-infectie volgens
onderstaande definitie worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:
* Positief getest op hepatitis B-oppervlakteantigeen
* Positief getest op antistoffen tegen het hepatitis B-core-antigeen maar
negatief getest op antistoffen tegen het oppervlakteantigeen
18. Proefpersonen met een hoog infectierisico (bijv. een erfelijke of verworven
immunodeficiëntiestoornis zoals een bekende infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus [hiv] in de voorgeschiedenis), een geïnfecteerde
gewrichtsprothese in het verleden waarbij die prothese nog steeds aanwezig is,
beenzweren, inwendige urinekatheter of persisterende of terugkerende
borstkasinfecties
19. Kanker in de voorgaande 10 jaar - met uitzondering van behandeld en genezen
verklaard basaal- en plaveiselcelcarcinoom van de huid of cervixcarcinoom in
situ
20. Aanwijzingen voor een ademhalingsziekte die klinisch niet onder controle
is. De onderzoeker moet de ademhalingsbeoordelingen van de proefpersonen (zoals
röntgenbeelden van de borst en longfunctietesten) inclusief DLCO uitgevoerd
tijdens de screening periode of binnen 12 weken voor dag 0 als resultaten van
eerdere tests beschikbaar zijn. Beschikbare longfunctie- en DLCO tests moeten
voor de uitgevoerde metingen waarden * 60% van voorspeld hebben gehad en geen
ongecontroleerde longziekte. Het medicatieschema van een proefpersoon mag niet
aanmerkelijk zijn geïntensiveerd om longziekte onder controle te krijgen in de
12 weken voorafgaand aan dag 0.
21. Chronische infecties aan de luchtwegen in de voorgeschiedenis
22. Congestief hartfalen of New York Heart Association klasse III of IV
23. Een van de volgende bevindingen bij de bloedonderzoeken tijdens de
screening:
a) Aspartaattransaminase (ASAT) > 2 × bovengrens van normaal (ULN)
b) Alaninetransaminase (ALAT) > 2 × ULN
c) Hemoglobine < 75 g/l
d) Neutrofielen < 1,5 × 109/l
e) Creatinineklaring (CrCl) < 30 ml/min
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-001003-36-NL |
| CCMO | NL66162.028.18 |