DOMEC - fase II studie met Durvalumab plus Olaparib in patienten met een geMEtastaseerd/recidief Endometrium Carcinoom, een DGOG studie.

Patienten met een stadium IV endometrium carcinoom (EC), inclusief
carcinosarcoom van het endometrium, hebben een slechte prognose met een 5 jaar
overleving van 15%. Er is een evidente behoefte aan verbetering van huidige
therapie opties, zowel in de in opzet curatieve setting als in de
gemetastaseerde setting, waarin na een eerste lijn behandeling met
chemotherapie er geen standaard 2e lijn behandeling is.
The Cancer Genome Atlas (TCGA) analyses hebben voor het EC vier
moleculair-genetisch specifieke subgroepen geidentificeerd: POLE gemuteerd,
Mismatch repair deficient (MMRd), TP53 gemuteerd, en een copy number-laag
subgroep zonder een specifiek moleculair profiel. Recent hebben we laten zien
dat homologe recombinatie deficientie (HRD) relatief vaak voorkomt in
hooggradige EC, voornamelijk in de meer aggresieve sereuze en carcinosarcoma
subtypen [de Jonge 2018]. Een HRD of BRCAness tumor profiel is geassocieerd met
een betere tumor-specifieke afweer response. Onderzoek van onze groep, mede
gebaseerd op data van de internationale PORTEC studies in patienten met EC,
laat een sterke relatie zien tussen de moleculaire subtypen en de
immunologische microenvironment, zoals een hoog aantal tumor infiltrerende
cytotoxische lymfocyten (CD8+ TILs) in POLE en MMRd EC subgroepen. Gebaseerd op
deze moleculair-genetische kennis verwachten we een synergistisch effect van
een combinatiebehandeling met immuuntherapie (checkpoint remming) en PARP
remming.
Durvalumab is een checkpoint-remmer die PDL-1 (programmed cell death ligand 1)
remt. Durvalumab is geregistreerd voor het stadium III niet kleincellig long
carcinoom en wordt momenteel als monotherapie bestudeerd in EC. Relatief veel
voorkomende (bij 1 van de 10 patienten of meer) bijwerkingen zijn:
vermoeidheid, misselijk, braken, verminderde eetlust, kortademigheid, hoesten,
koorts, pijn in spieren of gewrichten, diarree, huiduitslag/droge jeukende
huid, en leverproblemen.
Olaparib is een PARP remmer. Olaparib is geregisteerd voor het platinum
gevoelige recidief ovarium carcinoom en laat de beste antitumor werking zien in
patienten met een BRCA of HRD subtype tumor. Relatief veel vookomende
bijwerkingen (bij 1 van de 10 patienten of meer) zijn bloedarmoede of daling
van witte bloedcellen (anemie, neutropenie, lymfopenie), misselijkheid, braken,
veranderde smaak, diarree, verminderde eetlust, hoofdpijn, duizeligheid, en
vermoeidheid. PARP-remmer geindiceerde DNA schade geeft een toename van
mutaties en neo-antigeen expressie en daarmee een betere immunologische
herkenning van de maligniteit. PARP-remming is tevens geassocieerd met
immuun modulatie via verschillende (niet)activerende mechanismen. In vitro
veroorzaakt PARP-remming in Brca1- deficiënte tumoren sterke
antitumorimmuniteit met activatie van zowel aangeboren als adaptieve
immuunresponsen [Ding, 2018]. Een recente fase 1 studie in 'female cancers'
liet zien dat de olaparib-durvaluab combinatie goed werd verdragen (geen dosis
limiterende toxiciteit) en effectief was [Lee, 2017]. Van de 12 evalueerbare
patienten die waren behandeld met de durvalumab-olaparib combinatie, hadden 2
patienten een partiele response (17%; >= 15 maanden en >= 11 maanden), 8 stabiele
ziekte >= 4 maanden (mediaan = 8 maanden, spreiding = 4-14.5 maanden),
resulterend in een
'disease control rate' van 83%. We verwachten dat beide middelen (durvalumab en
olaparib) actief zijn in patienten met EC en elkaars antitumor werking
versterken.

1. Primair: Bepalen van de progressie vrije overleving (PFS) in patienten met
een recidief/gemetastaseerd EC (inclusief carcinosarcoom van het endometrium)
die worden behandeld met durvalumab en olaparib.

2. Secundair:
- Response rate, 6 maanden PFS en mediane overleving.
- Toxiciteit van de combinatie behandeling.
- Exploratieve analyse van predictieve biomarkers (oa POLE/MMRd, HR status,
kwantificeren van CD3,CD4,CD8,
CD103,CD161,PD-1,LAG3,CTLA-4,NKG2A,FOXp3 positieve T cellen, NK cellen,
percentage PDL1 op myeloide en tumor cellen, myeloidecel infiltratie
(CD68,CD14,CD33,CD163) in de tumor.

3. Optioneel:
- Baseline functionele HRD assay (Rad51 ofwel RECAP test).
- Analyse van de immunologische effecten van PARP remming en predictieve
biomarkers van de immuunmonitoring
(veneuze bloedsamples op 3 verschillende tijdspunten) betreffende de
exploratieve combinatiebehandeling, gebaserd om functionele testen van T cellen
en antigeen-presenterende cellen.

Nederlandse multicenter DGOG fase 2 studie

Patienten worden behandeld met twee onderzoeksmiddelen: olaparib (2x/dag oraal) en durvalumab (1x/4 weken intra-veneus). Patienten gaan door met de behandeling zolang de ziekte onder controle is en het goed verdragen wordt. Zij komen elke 4 weken naar het ziekenhuis voor controle en voor het infuus met durvalumab. Een bezoek duurt ongeveer 2 uur. Elke 3 maanden wordt het antitumor effect beoordeeld met een CT-scan.

De onderzoeksmiddelen kunnen bijwerkingen geven.

Olaparib:
Deze bijwerkingen komen vaak voor (bij 1 van de 10 mensen of meer):
bloedarmoede of daling van witte bloedcellen (anemie, neutropenie, lymfopenie).
Misselijkheid, braken, veranderde smaak, diarree. Verminderde eetlust.
Hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid.
Deze bijwerkingen komen voor, maar niet zo vaak (1-10%): Daling van
bloedplaatjes (trombocytopenie). Pijnlijke mond (stomatitis), buikpijn.

Durvalumab:
Deze bijwerkingen komen vaak voor (bij 1 van de 10 mensen of meer):
Vermoeidheid, misselijk, braken, verminderde eetlust, kortademigheid, hoesten,
koorts, pijn in spieren of gewrichten, diarree, huiduitslag/droge jeukende
huid, en leverproblemen. Er kan een toename in het bloed te zien zijn van
substanties, genaamd enzymen, die in uw lever worden aangetroffen. Het is
onwaarschijnlijk dat u zich door de enzymveranderingen ziek voelt. Worden deze
enzym niveaus in het bloed echter zeer hoog, dan moet uw onderzoeksarts
mogelijk uw behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel stopzetten.

Metingen
Bloedafnames en het optionele tumor biopt kunnen pijn doen of een
bloeduitstorting geven.
Alles bij elkaar nemen we 20 ml bloed per 4 weken bij u af. Deze hoeveelheid
geeft geen problemen. De totale hoeveelheid hangt af van hoe lang u de middelen
gebruikt.

Door dit onderzoek hopen we de behandeling te verbeteren voor patienten met een
uitgebreid endometrium carcinoom en daarmee hopelijk ook in de toekomst de
behandeling in de eerste lijn te optimaliseren.