Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek met parallelle groepen
naar baricitinib bij patiënten met systemische lupus erythematodes.

[1] Ten minste 18 jaar oud., [2] Een klinische diagnose van SLE, ten minste
24 weken voorafgaand aan de screening., [3] Documentatie waaruit blijkt dat
voldaan wordt aan ten minste 4 van de 11 gereviseerde criteria voor
classificatie van systemische lupus erythematodes, overeenkomstig de revisie
uit 1997 van de ACR-criteria voor classificatie van SLE uit 1982 (Tan et al.
1982; Hochberg et al. 1997), voorafgaand aan randomisatie., [4] Éen of meer
van de volgende elementen hebben, zoals beoordeeld door het centraal
laboratorium tijdens descreening: een positief antinucleair antilichaam (ANA;
titer >=1:80), en/of een positieve anti-dsDNA en/of een positieve anti-Smith
(anti-Sm). Patiënten met een ANA <1:80 bij screening met gedocumenteerde
voorgeschiedenis van ANA >=1:80 kunnen in aanmerking komen op basis van het
oordeel van de op oordelende toetsingscommissie.
Opmerking: De metingen van ANA, anti-dsDNA en anti-Smith kunnen door het
centraal laboratorium één keer worden herhaald tijdens de screeningsperiode; de
waarde die voortkomt uit de herhaalde test kan worden geaccepteerd voor
deelname als deze voldoet aan het geschiktheidscriterium., [5] Een totale
SLEDAI-2K-score >=6 tijdens de screening, met ten minste 4 punten toegeschreven
aan klinische items (exclusief items waarvoor beoordeling van de
laboratoriumwaarde vereist is). De SLEDAI-2K-items waarvoor laboratoriumwaarden
vereist zijn, dienen te worden beoordeeld op basis van de
laboratoriumresultaten tijdens de screeningsperiode., [6] Een klinisch
SLEDAI-2K-score >=4 bij het basisbezoek (Bezoek 2); exclusief elk item waarvoor
beoordeling van de laboratoriumwaarde vereist is., [7] Ten minste 1 BILAG
A-score of 2 BILAG B-scores tijdens de screeningperiode. De BILAG-items
waarvoor laboratoriumwaarden vereist zijn, dienen te worden beoordeeld op basis
van de laboratoriumresultaten tijdens de screeningperiode.
Eerdere/gelijktijdige behandeling, [8] Ontvangst van ten minste één van de
volgende standaardmedicaties voor SLE:
a. Een enkelvoudig antimalariamiddel (zoals hydroxychloroquine,
chloroquine, quinacrine) in een stabiele therapeutische dosis gedurende ten
minste 8 weken voorafgaand aan de screening (Bezoek 1).
b. Een enkelvoudig immunosuppressivum (zoals methotrexaat [MTX],
azathioprine, mycofenolaat, tacrolimus) in een stabiele therapeutische dosis
gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan de screening (Bezoek 1).
c. Een orale corticosteroïde, ten minste 4 weken voorafgaand aan de
screening (Bezoek 1) gestart, in een stabiele dosis <=40 mg/dag prednison (of
equivalent) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de screening (Bezoek
1) en tot en met het basisbezoek (Bezoek 2). Als de patiënt
geenantimalariamiddel of immunosuppressivum ontvangt, dient de dosis van de
corticosteroïde >=7,5 mg/dag prednison (of equivalent) te zijn.
Patiëntkenmerken, [9] Mannelijke of niet-zwangere, geen borstvoeding gevende
vrouwelijke patiënt
a. Patiënten van vruchtbare leeftijd en zich onthouden van
geslachtsgemeenschap (bij complete onthouding, overeenkomstig de gewenste en
gebruikelijke levensstijl) of zich in een relatie met iemand van hetzelfde
geslacht bevinden(als onderdeel van de gewenste en gebruikelijke levensstijl),
dienen akkoord te gaan met verdere onthouding of de voortzetting van een
relatie met iemand van hetzelfde geslacht, zonder seksuele relaties met het
andere geslacht.
b. Totale onthouding wordt gedefinieerd als het afzien van
geslachtsgemeenschap gedurende het gehele onderzoek en ten minste 1 week na de
laatste dosis van het onderzoeks product. Periodieke onthouding, zoals
kalender-, ovulatie-, symptothermale of post-ovulatiemethoden of terugtrekking
zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.
c. In andere gevallen dienen patiënten in de vruchtbare leeftijd
akkoord te gaan met het gebruik van 2 effectieve anticonceptiemethoden, waarvan
1 zeer effectieve vorm, gedurende het gehele onderzoek en ten minste 1 week na
de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
d. De volgende anticonceptiemethoden worden acceptabel geacht (de
patiënt dient er 2 te kiezen en 1 dient zeer effectief te zijn [gedefinieerd
als minder dan 1% faalratio per jaar bij consequent en correct gebruik]):
• Zeer effectieve anticonceptiemethoden:
* Gecombineerde (oestrogeen- en progesteronbevattende) hormonale anticonceptie
die is gekoppeld aan remming van de eisprong: oraal, intravaginaal of
transdermaal
* Enkel progesteronbevattende hormonale anticonceptie die is gekoppeld aan
remming van de eisprong: oraal, intravaginaal of transdermaal
* Spiraaltje (IUD)/intra-uterien hormoon-afgevend systeem (IUS)
* Vasectomie bij de man (met gepaste documentatie na vasectomie over de
afwezigheid van sperma in het ejaculaat)
• Effectieve anticonceptiemethoden:
* Mannen- of vrouwencondoom met zaaddodend middel. Hierbij dient te worden
opgemerkt dat het gebruik van mannen- en vrouwencondooms als dubbele
barrièremethode niet acceptabel wordt geacht vanwege het hoge faalpercentage
bij het combineren van deze methoden.
* Pessarium met zaaddodend middel
* Cervixsponsje
* Cervixkapje met zaaddodend middel
Opmerking: Als de plaatselijke richtlijnen met betrekking tot zeer effectieve
of effectieve anticonceptiemethoden verschillen ten opzichte van de
bovengenoemde, dienen de plaatselijke richtlijnen te worden gevolgd., Voor
patiënten buiten de vruchtbare leeftijd is het gebruik van anticonceptie niet
verplicht; zij worden als volgt gedefinieerd:
• Vrouwen die onvruchtbaar zijn vanwege chirurgische sterilisatie
(hysterectomie, bilaterale oöforectomie of afbinding van de eileiders bij wie
beiden heeft ondergaan
* Menstruatie ten minste 1 jaar beëindigd
* Ten minste 6 maanden spontane amenorroe met follikelstimulerend hormoon >40
mIU/ml
• Vrouwen van 55 jaar en ouder die geen hormoonbehandeling ondergaan en met ten
minste 6 maanden spontane amenorroe
• Vrouwen van 55 jaar en ouder met gediagnosticeerde menopauze
Geïnformeerde toestemming, [10] Moet het door Eli Lilly en de onderneming
(Lilly) of diens gedelegeerde, en de institutionele beoordelingscommissie
(IRB)/onafhankelijke ethische commissie (ERB) van het centrum goedgekeurde
geïnformeerde toestemmingsformulier lezen en begrijpen en schriftelijk
geïnformeerde toestemming geven.

Medische aandoeningen
[1] Ernstige actieve lupusnefritis, gedefinieerd als klinisch en/of
histologisch aangetoonde proliferatieve glomerulonefritis in renaal biopt
(indien beschikbaar), in de 24 weken voorafgaand aan de screening, of
urine-eiwit/creatinineverhouding >200 mg/mmol (met geschatte proteïnurie >2
g/dag), of eGFR (modificatie van dieet bij renale ziekte [MDRD]) <40
mL/min/1,73 m2 bij screening, of zoals bepaald door de oordelende
toetsingscommissie.
Opmerking: De laboratoriummetingen in verband met lupusnefritis kunnen door het
centraal laboratorium één keer worden herhaald tijdens de screeningperiode; de
waarden die voortkomen uit de herhaalde test kunnen worden geaccepteerd voor
deelname als deze voldoen aan het geschiktheidscriterium., [2] Actieve lupus
van het CZS, gedefinieerd volgens de ACR-nomenclatuur voor neuropsychiatrische
lupussyndromen en vastgelegd in SLEDAI-2K (attaque, psychose, organisch
hersensyndroom, zichtstoornis, hersenzenuwstoornis, lupoïde hoofdpijn en
cerebrovasculair accident)., [3] Actieve fibromyalgie die naar het oordeel van
de onderzoeker de juiste beoordeling van SLE-activiteit voor de doeleinden van
dit onderzoek zou bemoeilijken., [4] Behandeld voor of eerder actief optreden
van een systemische ontstekingsaandoening anders dan SLE, inclusief maar niet
beperkt tot RA, chronische juveniele artritis, spondylartropathie, ziekte van
Crohn, colitis ulcerosa of artritis psoriatica, in de 12 weken voorafgaand aan
de screening. Patiënten met secundair sjögrensyndroom worden niet uitgesloten.,
[5] Enige zware operatie in de 8 weken voorafgaand aan de screening of
vereiste zware operatie tijdens het onderzoek, die naar het oordeel van de
onderzoeker, in samenspraak met Lilly of diens gedelegeerde, zou leiden tot een
onaanvaardbaar risico voor de patiënt., [6] Afwijkingen in het
elektrocardiogram (ECG) bij screening, die naar het oordeel van de onderzoeker
klinisch significant zijn en een onaanvaardbaar risico aanduiden voor de
deelname van de patiënt aan het onderzoek., [7] Optreden van één of meer van
de volgende elementen in de 12 weken voorafgaand aan screening: VTE
(DVT/pulmonaire embolie [PE]), myocardinfarct (MI), instabiele ischemische
hartziekte, beroerte of hartfalen in stadium III/IV volgens de New York Heart
Association., [8] Een voorgeschiedenis van terugkerende (>=2) VTE (DVT/PE).,
[9] Een voorgeschiedenis of aanwezigheid van cardiovasculaire, respiratoire,
hepatische, gastro-intestinale, endocriene, hematologische, neurologische of
neuropsychiatrische stoornissen of enige andere ernstige en/of instabiele
ziekte die naar het oordeel van de onderzoeker zou kunnen duiden op een
onaanvaardbaar risico voor het nemen van het onderzoeks product of de
interpretatie van gegevens zou kunnen verstoren., [10] Een voorgeschiedenis
van lymfoproliferatieve ziekte; tekenen of symptomen die duiden op mogelijke
lymfoproliferatieve ziekte, inclusief lymfadenopathie of splenomegalie (anders
dan primair vanwege SLE); actieve primaire of terugkerende kwaadaardige ziekte;
of klinisch significante maligniteit in remissie gedurende <5 jaar voorafgaand
aan randomisatie.
Voor het volgende kunnen uitzonderingen worden gemaakt:
a. Patiënten met cervixcarcinoom in situ dat geresecteerd is zonder
aangetoonde terugkeer of gemetastaseerde ziekte gedurende ten minste 3 jaar,
kunnen aan het onderzoek deelnemen.
b. Patiënten met epitheliaal basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom dat
volledig geresecteerd is, zonder aangetoonde terugkeer gedurende ten minste 3
jaar, kunnen aan het onderzoek deelnemen., [11] Een huidige of recente (<4
weken voorafgaand aan randomisatie) klinisch ernstige virus-, bacteriële,
schimmel- of parasitaire infectie of enige andere actieve of recente infectie
die naar het oordeel van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico zou opleveren
voor de patiënt bij deelname aan het onderzoek.
Opmerking: Bijvoorbeeld een recente virusinfectie van de bovenste luchtwegen of
een ongecompliceerde urineweginfectie hoeft niet als klinisch ernstig te worden
beschouwd., [12] Symptomatische herpes simplex op het moment van
randomisatie., [13] Symptomatische herpes zoster-infectie in de 12 weken
voorafgaand aan randomisatie., [14] Een voorgeschiedenis van
gedissemineerde/gecompliceerde herpes zoster (bijvoorbeeld multidermatomale
betrokkenheid, oftalmische zoster, betrokkenheid van het CZS of
post-herpetische neuralgie)., [15] Een positief test op het hepatitis B-virus
(HBV), gedefinieerd als:
a. positief op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), of
b. positief op hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) en positief op
hepatitis B-virus deoxyribonucleïnezuur (HBV DNA)
Opmerking: Patiënten die HBcAb-positief en HBV DNA-negatief zijn, kunnen worden
ingeschreven in het onderzoek, maar dienen tijdens het onderzoek aanvullende
HBV DNA-controle te ondergaan., [16] Infectie met hepatitis C-virus (HCV)
(hepatitis C-antilichaam-positief en HCV ribonucleïnezuur [RNA]-positief).
Opmerking: Patiënten met gedocumenteerde anti-HCV-behandeling voor een eerdere
HCV-infectie die OOK HCV RNA-negatief zijn, kunnen worden ingeschreven in het
onderzoek., [17] Aangetoonde HIV infectie en/of positieve HIV-antilichamen.,
[18] Contact met een persoon met actieve tb in de woonomgeving en geen
ontvangst van gepaste en gedocumenteerde profylaxe voor tb., [19] Aangetoonde
actieve tb of latente tb
a. Aangetoonde actieve tb, in dit onderzoek als volgt gedefinieerd:
• Positieve mantouxtest (PPD) (>=5 mm induratie, ongeveer 2 tot 3 dagen na
uitvoering, ongeacht vaccinatiegeschiedenis), medische voorgeschiedenis,
klinische kenmerken en afwijkende röntgenfoto van de borstkas bij screening.
• QuantiFERON®-TB Gold-test of T-SPOT®.TB-test (indien beschikbaar en
overeenkomstig plaatselijke tb-richtlijnen) kan in plaats van de PPD-test
worden gebruikt. Patiënten worden uitgesloten van het onderzoek als de test
niet negatief is en er sprake is van klinisch aangetoonde, actieve tb.
Uitzondering: patiënten met een voorgeschiedenis van actieve tb en
gedocumenteerd bewijs van gepaste behandeling, zonder voorgeschiedenis van
hernieuwde blootstelling sinds de behandeling werd voltooid, zonder klinische
kenmerken van actieve tb en zonder aangetoonde actieve tb op een röntgenfoto
van de borstkas bij screening kunnen worden ingeschreven als aan de andere
inschrijvingscriteria wordt voldaan. Voor dergelijke patiënten is het ondergaan
van de protocolspecifieke tb-test voor PPD, de QuantiFERON®-TB Gold-test of de
T-SPOT®. TB test niet verplicht, maar zij dienen bij de screening een
röntgenfoto van de borstkas te ondergaan (d.w.z. een in de afgelopen 6 maanden
gemaakte röntgenfoto van de borstkas zal niet worden geaccepteerd).
b. Aangetoonde onbehandelde/onvoldoende of ongepast behandelde latente
tb, in dit onderzoek als volgt gedefinieerd:
• Positieve PPD-test, geen klinische kenmerken die duiden op actieve tb en een
röntgenfoto van de borstkas zonder aangetoonde actieve tb bij screening; of
• Als de PPD-test positief is en de patiënt geen medische voorgeschiedenis of
bevindingen op de röntgenfoto van de borstkas heeft die duidt/duiden op actieve
tb, kan de patiënt een QuantiFERON®-TB Gold-test of een T-SPOT®.TB-test
ondergaan (indien beschikbaar en overeenkomstig plaatselijke tb-richtlijnen).
Als de testresultaten niet negatief zijn, zal de patiënt worden beschouwd als
hebbende latente tb (voor de doeleinden van dit onderzoek); of
• QuantiFERON®-TB Gold-test of T-SPOT®.TB-test (indien beschikbaar en
overeenkomstig plaatselijke tb-richtlijnen) kan in plaats van de PPD-test
worden gebruikt. Als de testresultaten positief zijn, zal de patiënt worden
beschouwd als hebbende latente tb. Als de test niet negatief is, kan de test
één keer, binnen ongeveer 2 weken na de oorspronkelijke waarde, worden
herhaald. Als de herhaalde testresultaten opnieuw