De invloed van symptoomprovocatie op glutamaat in obsessieve-compulsieve stoornis * een functional magnetic resonance spectroscopy studie

Een obsessieve-compulsieve stoornis (OCD; dwangstoornis) is een
neuropsychiatrische stoornis die wordt gekarakteriseerd door obsessieve en
intrusieve gedachten die stress of angst veroorzaken (American Psychiatric
Association, 2013). Om deze angsten te verlichten voeren patiënten
herhaaldelijke en rituele gedragingen uit (compulsies). Onder deze compulsies
vallen onder andere een dwang tot ordenen, controleren of schoonmaken. De
prevalentie van OCD is in Nederland ongeveer 1% (de Bruijn, Beun, de Graaf, ten
Have, & Denys, 2010) en kent een chronisch beloop met slechts 20% van de
patiënten die ondanks de huidige medicamenteuze en gedragsmatige behandelingen
na 10-20 jaar follow-up remissie vertonen (Bloch et al., 2013). Deze cijfers
ondersteunen de noodzaak voor nieuwe effectieve behandelingen.

Meerdere studies impliceren disfunctie van fronto-striatale circuits -- die de
(pre)frontale cortex met striatale gebieden verbindt -- in de pathofysiologie
van deze stoornis, mogelijk als gevolg van een disbalans in de concentratie van
neurotransmitters zoals dopamine en serotonine (Milad & Rauch, 2012; Perani et
al., 2008; van der Wee et al., 2004). Onderzoek in meer recente jaren laat
echter zien dat ook disregulatie van glutamaat en GABA * respectievelijk de
primaire exciterende en inhiberende neurotransmitters in de fronto-striatale
circuits, en ook daarbuiten, zoals bijvoorbeeld de visuele cortex *een
belangrijke rol spelen in de pathofysiologie van stoornissen binnen het
impulsieve-compulsieve spectrum (Boedhoe et al., 2017; Moreira et al., 2017;
Pittenger, Bloch, & Williams, 2011).

Binnen de visuele cortex is de laterale occipitale cortex een van de gebieden
waar emotioneel geladen stimuli, verwerkt worden (Garcia-Garcia et al., 2016;
Kuniecki, Woloszyn, Domagalik, & Pilarczyk, 2018). Een recente meta-analyse
liet zien dat dit gebied in OCD patiënten, vergeleken met gezonde controles,
sterker geactiveerd wordt door OCD gerelateerde visuele stimuli (Thorsen et
al., 2018). De sterkere response op stoornisspecifieke stimuli in OCD patiënten
kan mogelijk verklaard worden door top-down regulatie vanuit het limbisch
systeem (Pessoa & Adolphs, 2010; Thorsen et al., 2018; Vuilleumier, 2005). De
OCD-gerelateerde hyperactivatie van het limbisch systeem tijdens
symptoomprovocatie en abnormale functionele connectiviteit tussen de
fronto-striatale circuits en de LOC zouden hiervoor verantwoordelijk kunnen
zijn (Moreira et al., 2017; Thorsen et al., 2018). Op deze manier kan de LOC
mogelijk bijdragen aan de pathofysiologische veranderingen in OCD.

Ondanks dat eerdere studies abnormale activatie in de LOC van OCD patiënten
tijdens symptoomprovocatie laten zien is nog weinig onderzoek gedaan naar
glutamaat in de LOC van OCD patiënten. De concentratie van glutamaat kan in
vivo worden gemeten met behulp van Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) -- een
Magnetic Resonance Imaging (MRI) techniek die uitgaat van de magnetische
eigenschappen van glutamaat en andere neurometabolieten (Figuur 1C). Eerdere
MRS studies bij patiënten met OCD hebben, ten opzichte van gezonde controles,
veranderingen in de concentratie van glutamaat in verschillende hersengebeiden
laten zien (voor reviews, zie (Brennan, Rauch, Jensen, & Pope, 2013; Naaijen,
Lythgoe, Amiri, Buitelaar, & Glennon, 2015). De richting van het effect is
echter afhankelijk van de karakteristieken van de patiëntengroep (gemediceerd
versus niet- gemediceerd, ziekteduur, etc.).

MRS studies suggereren ook betrokkenheid van, GABA --de primaire inhibitoire
neurotransmitter *bij de pathofysiologie van OCD (Naaijen et al., 2015). Het
aantal MRS studies dat onderzoek heeft gedaan naar GABA concentraties is echter
beperkt, omdat deze veelal werden uitgevoerd op MRI scanners met een
veldsterkte van 3 Tesla of lager waarop de GABA piek in het spectrum slecht te
onderscheiden is van de omliggende pieken van andere neurometabolieten. Een
ander bijkomend nadeel van voorgaande *resting-state* MRS studies is dat het
een statisch beeld geeft van de neurometabolietconcentraties, waarbij geen
rekening wordt gehouden met de temporele fluctuaties. Functionele MRS (fMRS) is
een relatief nieuwe techniek waarbij het wel mogelijk is om de
neurometabolietfluctuaties te bepalen (Stanley & Raz, 2018) (Figuur 1A van het
onderzoeksprotocol). Door een participant tijdens het scannen een taak te laten
uitvoeren kunnen taak geïnduceerde fluctuaties in neurometabolietconcentraties
worden gemeten. Tevens is het technisch mogelijk om simultaan de
hersenactiviteit tijdens de taak te meten door de fMRS sequentie af te wisselen
(interleaven) met een functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) sequentie
die gevoelig is voor de *blood oxygenation level dependent* (BOLD) respons
(Bednarik et al., 2015; Ip et al., 2017; Mangia et al., 2007) (Figuur 1B). Op
deze manier kan de relatie bestudeerd worden tussen taak geïnduceerde chemische
veranderingen en taak geïnduceerde activatiepatronen (Bednarik et al., 2015; Ip
et al., 2017; Mangia et al., 2007). Het provoceren van symptomen door middel
van stoornis-specifieke visuele cues tijdens het meten van fluctuaties in
neurometabolietconcentraties kan dan ook belangrijke inzichten in de
neurochemische achtergrond van symptoomontwikkeling bieden (Figuur 1C).
Daarnaast kunnen deze inzichten richting geven aan nieuwe farmacologische
interventies om neurotransmitterconcentraties te normaliseren.

Recente fMRS studies in de gezonde populatie richten zich voornamelijk op de
visuele cortex vanwege de robuuste stimulus gerelateerde BOLD effecten die daar
geobserveerd worden. diezelfde studies laten daarnaast een relatie zien tussen
neurotransmitterdynamiek van glutamaat en de BOLD response (Bednarik et al.,
2015; Ip et al., 2017; Mangia et al., 2007). Gegeven deze relatie en de
bevindingen van de abnormale activatiepatronen in de LOC ten gevolge OCD
gerelateerde stimuli, verwachten wij dat het aanbieden van stoornis-relevante
visuele stimuli in patiënten met OCD zal leiden tot een grotere toename in
glutamaat concentraties alsmede een grotere toename in hersenactiviteit,
vergeleken met gezonde controles.

Het primaire doel van deze studie is inzicht te krijgen in de rol van glutamaat
in de LOC bij het zien van symptoom opwekkende visuele stimuli in OCD
patiënten. Dit wordt onderzocht met behulp van fMRS op een ultrahoge
veldsterkte MRI scanner (7T) waarbij de concentratie van glutamaat in de LOC
wordt gemeten en wordt bepaald hoe de concentratie verandert in reactie op het
bekijken van stoornis-relevante visuele stimuli in vergelijking met voor
leeftijd, geslacht en opleiding gematchte gezonde controles. De vervaardigde
fMRS spectra bevatten tevens informatie over de (fluctuerende) concentraties
van GABA, de primaire inhibitoire neurotransmitter, en andere
neurometabolieten. Een van de secundaire doelen van dit onderzoek is dan ook om
de fluctuatie in concentratie van deze neurometabolieten te onderzoeken. Door
het vervaardigen van fMRS spectra af te wisselen (interleaven) met echo-planar
imaging (EPI) volumes kan simultaan de BOLD respons * een proxy voor
hersenactiviteit *gemeten worden tijdens het uitvoeren van de taak (Figuur 1B).
Het tweede secundaire doel van deze studie is dan ook om
symptoomprovocatie-gerelateerde hersenactiviteit in de LOC te meten. Op basis
van deze gecombineerde fMRS/fMRI sequentie kan vervolgens ook worden gekeken
naar de relatie tussen hersenactiviteit en metabolietdynamiek in de LOC tijdens
het uitvoeren van de symptoomprovocatietaak.

Daarnaast kan met behulp van deze techniek in combinatie met hoge resolutie
structurele anatomische scans en diffusion tensor imaging (DTI), ook gekeken
worden naar de relatie tussen neurometabolietdynamiek en OCD specifieke
structurele karakteristieken.

Bij interesse zal de onderzoeker, na het versturen van de patiënt
informatiebrief en na het verstrijken van de bijbehorende bedenktijd, contact
opnemen om telefonisch het doel van de studie te bespreken en eventuele vragen
van de potentiële deelnemer te beantwoorden. Er zal een informed consent worden
gestuurd om toestemming te vragen voor een initiële screening op
contra-indicaties voor MRI onderzoek en het verzamelen van demografische
informatie (Sociale anamnese). Na succesvolle (pre)screening zullen
participanten eenmalig worden uitgenodigd naar het Spinoza Centrum te Amsterdam
te komen voor een klinische evaluatie, neuropsychologisch onderzoek en het
vervaardigen van de hersenscans (totale duur vijf uur, waarvan één uur
scannen). Indien mogelijk zullen deelnemers van een ander lopend onderzoek bij
OCD patiënten (NL61982.029.17) worden uitgenodigd ook aan het huidige onderzoek
deel te nemen. De klinische schalen en neuropsychologische testen zijn
geharmoniseerd over deze beide onderzoeken waardoor de resultaten daarvan
kunnen worden uitgewisseld. In dat geval zouden deelnemers langskomen voor het
tekenen van informed consent en ondergaan van de scan (totale duur: 75
minuten). Tijdens de klinische evaluatie zullen additionele (screenings)
vragenlijsten worden ingevuld/afgenomen die betrekking hebben op de ernst, duur
en ontstaan van de OCD symptomen (Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale
[Y-BOCS], The Dimensional Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale [DY-BOCS] en
OCD Age of Onset-vragenlijst). Ook zal er gekeken worden naar de aanwezigheid
van mogelijke comorbide psychiatrische stoornissen (Structured Clinical
Interview for DSM-5 [SCID-5]), depressie (Hamilton Rating Scale for Depression
[HAM-D]), Tic-stoornis/Gilles de la Tourette (Tic form), angst (Hamilton
Rating Scale for Anxiety [HAM-A]) of slaapproblemen (Epworth sleepiness Scale
[ESS] en Pittsburgh Sleep Quality index [PSQI]). Daarnaast zullen er
additionele vragenlijsten afgenomen worden om verscheidene karakteristieken van
de deelnemer in kaart te brengen en eventuele contra-indicaties voor deelname
aan het onderzoek uit te sluiten waaronder: mogelijke psychische aandoeningen
van eerstegraads familieleden (Family History Form), behandel voorgeschiedenis
(Treatment history form) en mogelijke neurologische of ernstige somatische
aandoeningen (General Medical history form).

Na succesvolle screening zal het onderzoek worden vervolgd met het
neuropsychologisch onderzoek. Drie korte neuropsychologische taken worden
afgenomen op papier om de cognitieve functies te bepalen (Montreal Cognitive
Screening Assessment [MOCA] en Nederlandse Leesvaardigheidstest voor
Volwassenen [NLV]). Vervolgens zullen participanten drie computertaken uit
voeren waarbij wederom gekeken wordt naar cognitieve functies planning en
response-inhibitie (Tower of London-taak [TOL], stop signal-taak [SST] en
Temporal discounting taak [ICT]. Deze neuropsychiatrische taken worden
afgenomen om het cognitief functioneren van de patiënten en gezonde controles
te meten (beschrijving sample) en om mee te nemen als covariaat in het
statische model. Deelnemers zullen tevens enkele vragenlijsten invullen om te
kijken naar: OCD subtype (Obsessive compulsive Inventory [OCI]), aanwezigheid
van autisme (Autism Spectrum Questionnaire [ASQ]), jeugdtrauma (Childhood
Trauma Questionnaire [CTQ]), Walging (Disgust questionnaire), handvoorkeur
(PhenX Hand Dominance index) en insomnia en slaperigheid (Pittsburgh Sleep
Quality Index [PSQI] en Epworth Sleepiness Scale [ESS]).

Als laatste onderdeel van de studievisite zullen deelnemers de MRI scans
ondergaan. Alle participanten zullen worden geïnstrueerd om minstens twee uur
voor de scan geen cafeïne of nicotine tot zich te nemen om zo de meting van
neurometaboliet concentraties niet te verstoren. Participanten worden nogmaals
gescreend op mogelijk contra-indicaties voor MRI onderzoek, bijvoorbeeld metaal
in het lichaam (zie appendix A). Het scan-onderzoek bestaat uit een T1-gewogen
structurele MRI scan, o.a. voor de individuele lokalisatie van de LOC,
vervaardiging van de gecombineerde fMRS/fMRI sequentie tijdens het uitvoeren
van de symptoomprovocatie taak (Figuur 2) en een ultra hoge resolutie DTI scan.
De participanten zien tijdens de taak foto*s van objecten en situaties die zijn
uitgekozen om symptomen van OCD uit te lokken. OCD patiënten krijgen stoornis
specifieke stimuli te zien die worden gecontrasteerd met neutrale stimuli
(gematcht op kleur en contrast) plaatjes (Figuur 2). Deze visuele stimuli zijn
eerder gebruikt tijdens een emotieregulatie studie en in het kader van die
studie gevalideerd (de Wit et al. 2015). De foto*s worden geprojecteerd op een
scherm achter de 7T MRI scanner die participanten kunnen zien via een spiegel
gemonteerd op de MRI hoofdspoel. Onmiddellijk voor en na het uitvoeren van de
taak zal de participant worden gevraagd hoe ernstig de symptomen op dat moment
zijn (op schaal van 0 tot 100, respectievelijk *heel ontspannen* tot *extreem
gespannen*). Om zeker te stellen dat participanten de visuele stimuli
aandachtig bekijken zullen zij geïnstrueerd worden om bij elke foto te reageren
middels het indrukken van een knop op een MRI- compatibel buttonbox op getallen
die onderin staan afgebeeld. Eventuele oogafwijkingen kunnen worden
gecorrigeerd door het dragen van een MRI-compatibele bril. Participanten
krijgen de instructie om tijdens het scannen zo stil mogelijk te blijven
liggen. Om bewegingsartefacten nog verder te reduceren zal het hoofd worden
geïmmobiliseerd middels zachte kussens. Totaal duurt het scanprotocol ongeveer
60 minuten.

In het kader van dit onderzoek worden bij deelnemers een aantal vragenlijsten
afgenomen die betrekking hebben op de ernst van de symptomen van OCD, stemming
(depressie en angst) en slaap(problemen). Een deel van deze vragenlijsten kan
reeds thuis op papier of online worden ingevuld voordat deelnemers naar het
onderzoekscentrum komen. Verder worden er voor het hersenscan-onderzoek een
vijftal korte neuropsychologische testjes afgenomen om de cognitieve functies
te meten. Het afnemen van deze testen en de vragenlijsten duren bij elkaar
ongeveer vier uur.
Het hersenscanonderzoek duurt bij elkaar ook ongeveer 60 minuten. Tijdens dit
onderzoek zullen een aantal verschillende scans worden vervaardigd. Bij de
meeste scans hoeven deelnemers niets te doen behalve goed stil te blijven
liggen. Tijdens een scan voeren deelnemers een symptoomprovocatie taak uit om
symptomen van OCD uit te lokken door middel van visuele stimuli gerelateerd aan
OCD. Gezonde controles voeren dezelfde taak uit.
Er worden geen gezondheidsrisico's verwacht van deelname aan dit onderzoek.
Deze studie houdt geen enkele interventie in. We screenen op mogelijke oorzaken
voor schade door het magnetische veld van de MRI-scanner (bijlage A in het
onderzoeksprotocol). Als de screening positief is, wordt die bepaalde deelnemer
uitgesloten van deelname. Deelnemers kunnen lichte duizeligheid ervaren bij het
betreden van de scannerruimte en milde spiertrekkingen tijdens het scannen. Dit
is normaal.