Percutane thermoablatie als behandeling voor mammacarcinoom: een fase 2 screening onderzoek

Jaarlijks wordt bij 15.000 patiënten de diagnose borstkanker gesteld. Bijna de
helft van deze patiënten heeft een tumor < 2cm. Dankzij vroege detectie hebben
patiënten met vroeg stadium borstkanker een uitstekende prognose (5-jaars
overleving van 98-99%). Echter, dit heeft mogelijk geleid tot overbehandeling.
Borstkanker staat in Nederland in de top 10 van ziekten die de grootste
ziektelast veroorzaken bij vrouwen. Voor patiënten met vroeg-stadium
borstkanker zou de ziektelast mogelijk verlaagd kunnen worden door een minder
invasieve behandeling die net zo effectief is, zoals percutane thermoablatie.

Volgens een recente meta-analyses worden de beste resultaten behaald met
radiofrequente ablatie (RFA), microwave ablatie (MWA) en cryoablatie (CA).
Succespercentages (complete ablatie) zijn respectievelijk 82-87%, 83-90% en
74-75%. Door de mate van heterogeniteit tussen de studies blijft het
onduidelijk wat nu het ware percentage van complete ablatie is. Factoren die
hierin een belangrijke rol spelen zijn de opzet van de studie,
inclusiecriteria, gebruikte apparatuur en histologische kleuringen. Daarbij
worden, in momenteel lopende, cohortstudies waarbij geen resectie wordt
verricht, na thermoablatie complete ablatie percentages van 91% gevonden en
lokaal recidieven in 0-0.6% van de patiënten. Een belangrijk verschil tussen
deze lopende studies en eerdere *treat en resect* studies is de periode tussen
thermoablatie en evaluatie van complete ablatie (0-2 maanden versus 3-6
maanden). Naarmate het interval tussen ablatie en operatie toeneemt, wordt de
pathologie uitslag nauwkeuriger en het succespercentage hoger.

De achterliggende gedachte is dat er na thermoablatie sprake is van directe en
indirecte celdood. De indirecte celdood treedt op tot enkele weken na ablatie
en wordt veroorzaakt door de inductie van apoptose, vasculaire schade,
reperfusieschade en stimulatie van het immuunsysteem. Deze immuunrespons werd
in zowel dierstudies als humane studies met andere type tumoren (zoals lever-
en nierceltumoren) waargenomen na thermoablatie. Mogelijk speelt deze een rol
bij lokale controle van de ziekte en bij het voorkomen van micrometastasen en
lokale recidieven.

Daarnaast zouden factoren zoals patiënttevredenheid, cosmetiek, gebruiksgemak
van de apparatuur en de mate van immuunrespons doorslaggevend kunnen zijn in
geval van vergelijkbare succespercentages (complete ablatie). Deze aspecten
zijn eerder echter niet of nauwelijks eerder beschreven.

Concluderend, op basis van de huidige literatuur is de verwachting dat tumoren
< 2cm met < 25% DCIS volledig en veilig behandeld kunnen worden door middel van
RFA, MWA of CA. Welke van de drie technieken leidt tot de optimale complete
ablatie, veiligheid, immuunrespons, zichtbaarheid op MRI en patiënttevredenheid
is onvoldoende bekend.

Onderzoeksrichting
Een fase 2 studie waarin alle drie de technieken onder vergelijkbare
omstandigheden worden uitgevoerd, zal meer inzicht bieden in welke techniek de
meeste potentie heeft voor de behandeling van vroeg stadium borstkanker. In een
gerandomiseerde fase 3 vervolgstudie zal de meest effectieve techniek worden
vergeleken met de thans gangbare behandelmethode (BCS).

Het doel van deze fase 2 studie is het bepalen van de meest effectieve vorm van
thermo-ablatie als behandeling van patiënten met vroeg stadium borstkanker
(T1N0M0), wanneer deze behandeling wordt uitgevoerd onder gelijke
omstandigheden in vergelijkbare patiëntengroepen, zodat deze vorm van
thermo-ablatie in een gerandomiseerde fase 3 vervolgstudie kan worden
vergeleken met de huidige gouden standaard (chirurgie).

Design
Een gerandomiseerde fase II screenings trial (pick-the-winner design) waarin de
drie thermoablatie getest worden (MWA, RFA, Cryoablatie).
Per techniek worden 21 patiënten opeenvolgend geïncludeerd (63 totaal). De
verwachte inclusieperiode bedraagt 24 maanden, gebaseerd op 350 mammasparende
operaties voor vroeg stadium mammacarcinoom per jaar. De follow-up na chirurgie
bedraagt 4 jaar.

Power berekening
Aangezien het een fase II pilot studie betreft kan een formele
steekproefgrootte berekening niet worden gemaakt. Op basis van de meest recente
resultaten uit de literatuur wordt een succespercentage (percentage patiënten
waarbij sprake is van complete ablatie) van 85% als acceptabel en realistisch
geacht. Een verschil van 10% of meer tussen de technieken wordt als klinisch
relevant beschouwd.

De interventie bestaat uit thermoablatie van de tumor (borstkanker). De tumor wordt aangeprikt met een antenne (soort van naald) van 1-2.6mm dik. Het uiteinde van de antenna zal de tumor gedurende 3-30 minuten verhitten of bevriezen waardoor een deel van de cellen direct dood zal gaan en een deel van de cellen in de weken daarna dood zal gaan (indirecte celdood). Deze interventie gebeurd met lokale verdoving en indien gewenst lichte sedatie (een roesje). Aansluitend aan de procedure zal ter lokalisatie van de tumor een jodiumzaadje worden ingebracht (standaard procedure).

Het risico van dit onderzoek hangt met name samen met de risico's van de
behandeling door middel van thermoablatie. Deze risico's zijn reversibel en
bestaan met name uit brandwonden aan de huid of borstspier.

De belasting voor de patiënt is met name ook de extra behandeling, en de extra
onderzoeken zoals een MRI-scan, bloedafname en het invullen van vragenlijsten.
Deze onderzoeken worden zoveel mogelijk gecombineerd met standaard afspraken.
Zo wordt de thermoablatie zelf bijvoorbeeld gecombineerd met de lokalisatie van
de tumor wat een standaard procedure is. Twee weken na de thermoablatie zal ter
controle 1 extra afspraak worden ingepland om een MRI te verrichten en bloed af
te nemen. Tijdens dit bezoek is er tevens de gelegenheid voor de patiënt om
vragen te stellen aan de coördinerend onderzoeker of een andere gemachtigde
door de hoofdonderzoeker.