Europese studie naar therapeutische stratificatie op grond van moleculaire afwijkingen in recidief/refractaire kindertumoren als bewijs van concept.

1. Patiënten moeten gediagnosticeerd zijn met een hematologische of een solide
tumor maligniteit die progressief is ondanks de standaard therapie, of er moet
geen effectieve therapie bestaan.
2. Leeftijd <18 jaar bij inclusie; patiënten van 18 jaar en ouder kunnen worden
geïncludeerd na overleg met de sponsor als zij een pediatrische
recidiverende/refractaire maligniteit hebben.
3. Patiënten moeten een uitgebreide moleculaire profilering hebben gehad (dat
is WES/WGS +/- RNAseq)van hun recidiverende of refractaire tumor d.w.z. op het
tijdstip van ziekte progressie/terugval; patiënten met uitgebreide moleculaire
profilering tijdens diagnose kunnen als uitzondering worden toegelaten.
4. Evalueerbare of meetbare ziekte gedefinieerd door standaard beeldvorming
criteria voor de patiënt zijn/haar tumor type (RECIST v1.1, RANO criteria voor
patiënten met HGG, INRC criteria voor patiënten met NB, Leukemie criteria,
etc.).
5. Niveau van functioneren: Karnofsky-score (voor patienten met een leeftijd
>12jaar) of Lansky score (voor patienten met een leeftijd <=12 jaar) >= 70%.
Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming of stabiele neurologische
invaliditeit, maar wel in een rolstoel zitten, zullen worden beschouwd als
ambulant voor het beoordelen van het niveau van functioneren.
6. Levensverwachting >= 3 maanden
7. adequate orgaan functie:
Hematologische criteria (Leukemie patiënten zijn geëxcludeerd van de
hematologische criteria):
- Aantal perifeer absolute neutrofielen (ANC) >= 1000/µL (niet ondersteund)
- Aantal bloedplaatjes >= 100,000/µL (niet ondersteund)
- Hemoglobine >= 8.0 g/dL (transfusie is toegestaan)
Hartfunctie:
- Verkortingsfractie (SF) >29% (>35% voor kinderen < 3 jaar) en linker
ventrikel ejectiefractie (LVEF) >=50% tijdens 0-meting, bepaald door
echocardiografie (alleen verplicht voor patiënten die cardiotoxische therapie
hebben gehad.
- Afwezigheid van QTc verlenging (QTc > 450 msec tijdens de ECG 0-meting,
gebruikmakend Fridericia QT-correctie [QTcF formula]) of andere klinisch
significante ventriculaire of atriale aritmieën.
Nier en lever functie:
- Serum creatinine <= 1.5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
- Totale bilirubine <= 1.5 x ULN
- Alanine aminotransferase (ALT)/serum glutamaat pyruvaat
transaminase (SGPT) <= 2.5 x ULN; aspartaat-aminotransferase (AST)/serum
glutamaat oxaalacetaat transaminase/SGOT <= 2.5 x ULN behalve in patiënten met
gedocumenteerde tumor betrokkenheid vanuit de lever, zij moeten een AST/SGOT en
ALT/SGPT <= 5 x ULN.
8. In staat zijn om aan de geplande follow-up en toxiciteit management te
voldoen.
9. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten een negatieve serum of urine
zwangerschapstest hebben binnen 72 uurvoorafgaand aan initiatie van de
behandeling. Seksueel actieve vrouwen die zwanger zouden kunnen raken moeten
akkoord gaan om acceptabele en geschikte anticonceptie te gebruiken gedurende
de studie en voor 6 maanden na het stoppen van het studiemedicijn.(7 maanden
voor arm J) Acceptabele anticonceptie is gedefinieerd in Appendix 12.
10. voor alle orale medicatie moeten patiënten in staat zijn om capsules te
slikken (behalve voor diegene waarvoor een orale oplossing beschikbaar is);
nasogastrische of gastrostromie sonde toediening is alleen toegestaan als dit
geïndiceerd is.
11. Geschreven wel overwogen toestemming van ouders/wettelijke
vertegenwoordiger, patient, en leeftijd geschikte instemming voor enige studie
specifieke screening procedures worden uitgevoerd naar lokale, regionale of
nationale richtlijnen.
12. Patiënt is aangesloten bij een sociaal verzekeringsregime of begunstigde
van hetzelfde volgens de lokale vereisten.

1. Patiënten met symptomatische centraal zenuwstelsel(CNS) metastasen die
neurologisch instabiel zijn of in toenemende mate doses van corticosteroïden
nodig hebben of lokale CNS-gerichte therapie om de CNS ziekte onder controle te
houden ontvangen. Patiënten die stabiele doses van corticosteroïden ontvangen
minstens 7 dagen voor zij de IMP ontvangen mogen geïncludeerd worden.
2. Verminderde gastro-intestinale(GI) functie of GI ziekte die de opname van
orale medicamenten significant veranderd. (bijv. ulceratieve ziektes,
ongecontroleerde misselijkheid, overgeven, diarree, of malabsorptie syndroom)
3. Klinische significante, ongecontroleerde hart ziekte (inclusief een
voorgeschiedenis van hartritmestoornissen, bijv. ventriculair,
supraventriculair, nodale stoornissen, of geleiding abnormaliteit, instabiele
ischemie, congestief hartfalen binnen 12 maanden na screening)
4. actieve virale hepatitis of bekende humaan immunodeficiëntie virus (HIV)
infectie of een andere ongecontroleerde infectie.
5. Aanwezigheid van enig >= CTCAE graad 2 behandeling gerelateerde toxiciteit
met de uitzondering van alopecia, ototoxiciteit, of perifere neuropathie.
6. Systemische antikanker therapie binnen 21 dagen van de eerste studie
dosering of 5 keer de half waarde tijd, welke het minst is.
7. Eerdere myeloablatieve therapie met autologe hematopoietische stam cel
redding binnen 8 weken van de eerste studie dosering.
8. Allogene stam cel transplantatie binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste
IMP dosering. Patiënten die een middel krijgen voor het behandelen of voorkomen
van graft versus gastheer ziekte (GVHD) na beenmergtransplantatie komen niet in
aanmerking voor deze studie.
9. Radiotherapie (niet-palliatief) binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste
dosis van het IMP (of binnen 6 weken voor therapeutische doses van MIBG of
craniospinale bestraling)
10. Zware operaties binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
Gastrostomie, ventriculoperitoneal shunt, endoscopische ventriculostomie, tumor
biopsie en insertie van centraal veneus toegangsapparaat worden niet gezien als
een zware operatie, maar voor deze procedures, moet een 48 uurs interval
aangehouden worden voordat de eerste dosis met het IMP toegediend wordt.
11. Huidig gebruik van medicatie met een bekend risico op het verlengen van de
QT interval of het induceren van een Torsades de Pointes (Zie appendix 8).
12 Huidig gebruik van medicatie die voornamelijk gemetaboliseerd worden door
CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of de medicijn transporteurs Pgp
(MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 en OCT2 en een lage therapeutische index
hebben die niet gediscontinueerd kan worden voor minstens 7 dagen of 5 x de
gerapporteerde eliminatie half-waarde tijd, alvorens het starten van een
behandeling en voor de duur van de studie van welke van de IMPs dan ook (zie
appendix 9).
13. Bekende overgevoeligheid voor 1 van de IMP's of een bestandsdeel in de
formulering.
14 Zwangere of borst voedende vrouwen.
15. Gevaccineerd met levend, verzwakte vaccins binnen 4 weken voor de eerste
dosis van het IMP.