- Het bepalen van de enkelvoudige dosis PK en cruciale bio-equivalentie van 3 medicijnen waaronder darunavir (DRV) 675 mg, emtricitabine (FTC) 200 mg en tenofovir alafenamide (TAF) 10 mg in aanwezigheid van cobicistat (COBI) 150 mg, bij toediening…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Immunodeficiëntiesyndromen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De volgende PK-parameters voor Darunavir, Cobicistat, Emtricitabine en
Tenofovir alafenamide worden voor elke behandelingsperiode bepaald:
- Cmax maximale waargenomen analytconcentratie;
- tmax - de werkelijke bemonsteringstijd om de maximale waargenomen
analytconcentratie te bereiken;
- AUClast - gebied onder de analytconcentratie-tijdcurve (AUC) van tijd 0 tot
het tijdstip van de laatste meetbare (niet-onder kwantificeringslimiet
[niet-BQL]) concentratie, berekend door lineair-lineaire trapezoïdale sommatie;
- AUC* - AUC van tijd 0 tot oneindig, berekend als AUClast + Clast / *z,
waarbij Clast de laatst waargenomen meetbare (niet-BQL) concentratie is;
extrapolaties van meer dan 20,00% van de totale AUC worden als benaderingen
gerapporteerd;
- Clast - laatst waargenomen meetbare (niet-onder kwantificeringslimiet [BQL])
analytconcentratie;
- tlast - werkelijke bemonsteringstijd van de laatste meetbare (niet-BQL)
analytconcentratie
- *z - terminale eliminatiesnelheidconstante, bepaald door lineaire regressie
met behulp van de terminale log-lineaire fase van de log-getransformeerde
concentratie versus tijdscurve;
- t1/2 - terminale eliminatiehalfwaardetijd, gedefinieerd als 0.693 / *z.
Secundaire uitkomstmaten
Het onderzoek omvat de volgende resultaten van veiligheid en verdraagbaarheid:
• Gemelde bijwerkingen
• Klinisch laboratorium
• Vitale tekenen
• ECG
• Lichamelijk onderzoek
Achtergrond van het onderzoek
Tijdens deze studie ontvangt de deelnemer 4 verschillende medicijnen die
gebruikt kunnen worden voor de behandeling van infecties met Human
Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1). HIV richt zich op immuuncellen
(T-cellen) en doodt deze. Dit type immuuncel is belangrijk voor het coördineren
van de immuunrespons op infecties. Daarom is het lichaam gevoeliger voor nieuwe
infecties wanneer er niet voldoende T-cellen zijn. De verminderde effectiviteit
van het immuunsysteem kan zich in de loop van de tijd evolueren tot AIDS.
Geschat wordt dat in 2018 ongeveer 38 miljoen mensen wereldwijd met hiv leefden
en dat dit resulteerde in ongeveer 770.000 hiv-gerelateerde sterfgevallen. De
behandeling van HIV vereist een combinatie van medicijnen, waardoor het voor
patiënten moeilijker is om aanwijzingen te volgen. Daarom wordt in de huidige
studie een combinatietablet met meerdere geneesmiddelen onderzocht.
Een korte beschrijving van elke geneesmiddel wordt hieronder gegeven:
- Darunavir is een medicijn dat wordt gebruikt voor de behandeling van HIV. Het
blokkeert de activiteit van een HIV-gerelateerd eiwit (HIV-1-protease) dat
belangrijk is om nieuwe virussen te genereren. Dit voorkomt dat andere cellen
door het virus worden geïnfecteerd.
- Cobicistat is een medicijn dat de activiteit van een groep levereiwitten
(CYP3A) vermindert die belangrijk zijn voor het afbreken van chemicaliën (zoals
medicijnen) in het lichaam. Cobicistat kan daardoor de activiteit van andere
toegediende geneesmiddelen verlengen.
- Emtricitabine is een medicijn dat de groei remt van het virus dat HIV
veroorzaakt. Het werkt door het kopiëren van virus-DNA te vertragen en daarmee
te voorkomen dat het virus zich vermenigvuldigt.
- Tenofovir alafenamide is een medicijn dat in het lichaam wordt afgebroken tot
zijn actieve vorm: tenofovir. Tenofovir werkt op dezelfde manier als
emtricitabine en vertraagt **de vermenigvuldiging van het virus op DNA-niveau.
Doel van het onderzoek
- Het bepalen van de enkelvoudige dosis PK en cruciale bio-equivalentie van 3
medicijnen waaronder darunavir (DRV) 675 mg, emtricitabine (FTC) 200 mg en
tenofovir alafenamide (TAF) 10 mg in aanwezigheid van cobicistat (COBI) 150 mg,
bij toediening als een fixed-dose combinatie (FDC) (D / C / F / TAF) in
vergelijking met de gelijktijdige toediening als de afzonderlijke commerciële
formuleringen (DRV 1 x 600 mg en 1 x 75 mg tablet en F / TAF 1 x 200 mg / 10 mg
tablet en COBI 1 x 150 mg tablet), onder gevoede omstandigheden, bij gezonde
proefpersonen.
-Het bepalen van de enkelvoudige dosis PK en relatieve biologische
beschikbaarheid van COBI 150 mg in aanwezigheid van DRV 675 mg, FTC 200 mg en
TAF 10 mg bij toediening als een FDC (D / C / F / TAF) in vergelijking met
gelijktijdige toediening als de afzonderlijke commerciële formuleringen (COBI 1
x 150 mg tablet in aanwezigheid van DRV 1 x 600 mg en 1 x 75 mg tablet en F /
TAF 1 x 200 mg / 10 mg tablet), onder gevoede omstandigheden, bij gezonde
proefpersonen.
- Het bepalen van de kortetermijnveiligheid en verdraagbaarheid van
gelijktijdige toediening van DRV 675 mg, COBI 150 mg, FTC 200 mg en TAF 10 mg,
onder gevoede omstandigheden, bij gezonde personen.
Onderzoeksopzet
Het onderzoek bestaat uit 4 periodes waarin de proefpersonen 5 dagen (4
nachten) in het onderzoekscentrum moeten verblijven.
Dag 1 is de eerste dag van toediening van de onderzoeksmiddel. De deelnemers
worden om 10:00 uur 's ochtends voorafgaand aan elke dag van toediening van de
onderzoeksmiddel op het onderzoekscentrum verwacht, dus op dag -1 van elke
periode. In elke periode verlaat de deelnemer het onderzoekscentrum na een
verblijf van 4 nachten (dus op dag 4). Er zijn ten minste 7 dagen tussen de
behandelingen in elke periode. De deelnemer zal worden gevraagd om ongeveer 7 -
10 dagen na de laatste toediening van de onderzoeksstof (periode 4) terug te
keren naar het onderzoekscentrum om de gezondheidstoestand voor de laatste keer
te controleren.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Gedurende het onderzoek ontvangen de deelnemers twee keer twee behandelingen (in totaal vier behandelingen). Ze ontvangen de volgende doses van de onderzoeksmedicijnen: 675 mg Darunavir, 200 mg Emtricitabine, 10 mg Tenofovir alafenamide en 150 mg Cobicistat, als volgt samengesteld: Behandeling A: • 1 enkele tablet die 675 mg darunavir, 200 mg emtricitabine, 10 mg tenofovir alafenamide en 150 mg cobicistat combineert Behandeling B: • 1 tablet met 600 mg darunavir • 1 tablet met 75 mg darunavir • 1 tablet die 200 mg emtricitabine en 10 mg tenofovir alafenamide gecombineerd • 1 tablet met 150 mg cobicistat De volgorde van behandelingen wordt bepaald door randomisatie (ABBA of BAAB). De onderzoeksmedicijnen worden 's ochtends toegediend als orale tabletten met 240 milliliter (ml) (kraan) water.
Inschatting van belasting en risico
Vier klinische onderzoeken zijn voltooid met de tablet Darunavir (D) /
Cobicistat (C) / Emtricitabine (F) / Tenofovir alafenamide (TAF) vaste dosis
combinatie (FDC) bij 199 gezonde vrijwilligers. De meest voorkomende
bijwerkingen (waargenomen bij meer dan 10 procent van de onderzoeksdeelnemers)
van D / C / F / TAF waren;diarree, hoofdpijn en huiduitslag, meestal mild of
matig van ernst. Huiduitslag kan, wanneer deze optreedt, gepaard gaan met
koorts en / of een toename van leverenzymen. Het ontwikkelt zich meestal binnen
de eerste 4 weken van de behandeling met D, is vaak mild of matig van ernst,
verdwijnt vaak binnen een week en leidt niet noodzakelijk tot onderbreking van
de behandeling. In sommige gevallen is de uitslag ernstig of levensbedreigend.
Zeldzame gevallen van het Stevens-Johnson-syndroom en zeer zeldzame gevallen
van andere ernstige huidreacties zijn gemeld bij patiënten die D gebruiken in
combinatie met andere anti-HIV-medicijnen, evenals andere medicijnen. De
tekenen en symptomen van ernstige uitslag kunnen zweren of zweren in de mond en
lippen, koorts, jeuk, zwakte, vermoeidheid, malaise, spier- of gewrichtspijn,
huidaandoeningen (onder andere blaren en netelroos), gezwollen oogleden of rode
of ontstoken ogen omvatten (conjunctivitis), moeite met slikken of ademhalen,
leverontsteking (hepatitis) en / of toename van witte bloedcellen in het bloed
(eosinofilie).
Bloed afnemen en / of het inbrengen van de inwendige canule kan pijnlijk zijn
of wat blauwe plekken veroorzaken.
In totaal zal niet meer dan 500 milliliter (ml) bloed worden afgenomen van de
proefpersonen gedurende het gehele verloop van de studie.
Om een registratie van de **hartslag (ECG) te maken, worden elektroden (kleine,
plastic pleisters) op specifieke locaties op uw armen, borst en benen geplakt.
Langdurig gebruik van deze elektroden kan huidirritatie (uitslag en jeuk)
veroorzaken.
Publiek
Turnhoutseweg 30
Beerse B-2340
BE
Wetenschappelijk
Turnhoutseweg 30
Beerse B-2340
BE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Proefpersonen moeten voldoen aan de volgende criteria om aan het onderzoek te
kunnen deelnemen:
1. Moet een man of vrouw zijn tussen de 18 en 55 jaar oud, inclusief uitersten,
bij screening.
2. Moet een body mass index (BMI; gewicht [kg] / lengte 2 [m] 2) hebben tussen
18,5 en 30,0 kg / m2 (inclusief extremen) en een lichaamsgewicht van niet
minder dan 50 kg bij screening.
3. Moet een ICF ondertekenen die aangeeft dat hij of zij het doel van en de
procedures voor het onderzoek begrijpt en bereid is om aan het onderzoek deel
te nemen, voordat er onderzoekgerelateerde handelingen plaatsvinden.
4. Moet gezond zijn op basis van lichamelijk onderzoek, medische
voorgeschiedenis, vitale functies en ECG uitgevoerd bij screening (resultaten
moeten beschikbaar zijn op dag -1). Als er afwijkingen zijn mag de proefpersoon
alleen deelnemen als de onderzoeker de afwijkingen als niet klinisch
significant beoordeelt. Deze bepaling moet worden vastgelegd in de
brondocumenten van de proefpersoon en moet worden geparafeerd door de
onderzoeker.
5. De proefpersoon moet gezond zijn op basis van de klinische laboratoriumtest
die bij screening wordt uitgevoerd (resultaten moeten beschikbaar zijn op dag
-1). Als de resultaten van het serumchemiepaneel, hematologie of urineonderzoek
buiten de normale referentiewaarden liggen kan de proefpersoon alleen deelnemen
als de onderzoeker de afwijkingen als niet klinisch significant beoordeelt.
Deze bepaling moet worden vastgelegd in de brondocumenten van de proefpersoon
en moet worden geparafeerd door de onderzoeker.
6. Een vrouw (in de vruchtbare leeftijd) moet een negatieve uitslag hebben van
een zeer gevoelige serum bèta humaan choriongonadotrofine zwangerschapstest, 4
dagen of minder vóór de dosering van de eerste behandelingsperiode.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Elke potentiële proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet,
wordt uitgesloten van deelname aan het onderzoek:
1. Heeft een voorgeschiedenis of huidige klinisch significante medische ziekte,
waaronder hartritmestoornissen of andere hartziekten, hematologische
aandoeningen, stollingsstoornissen (inclusief abnormale bloedingen of
bloeddyscrasieën), lipidenafwijkingen, significante longaandoeningen (inclusief
bronchospastische luchtwegaandoeningen) ), diabetes mellitus, lever- of
nierinsufficiëntie (bijvoorbeeld geschatte creatinineklaring lager dan <90 ml /
min bij screening), gastro-intestinale ziekte (zoals significante diarree,
maagstasis of constipatie die naar de mening van de onderzoeker het
geneesmiddel zou kunnen beïnvloeden absorptie of biologische beschikbaarheid),
schildklieraandoening, neurologische of psychiatrische ziekte, infectie of
andere ziekte die volgens de onderzoeker de proefpersoon zou moeten uitsluiten
of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten zou kunnen verstoren.
2. Had een of meer van de volgende laboratoriumafwijkingen bij screening zoals
gedefinieerd door de Divisie van AIDS (DAIDS) voor het beoordelen van de ernst
van bijwerkingen bij volwassenen en kinderen en in overeenstemming met de
normale waarden van het klinische laboratorium:
- Serumcreatinine graad 1 of hoger (>=1,1 x bovengrens van laboratorium normaal
bereik [ULN]) of creatinineklaring (met behulp van de CKD-EPI-formule) <90 ml /
min.
- Lipase graad 1 of hoger (>=1,1 x ULN) en / of totale amylase graad 2 of hoger
(>=1,5 x ULN).
- Hemoglobine (Hb) graad 1 of hoger (vrouwelijk: <=7,2 mmol / l en mannelijk:
<=8,3 mmol / l).
- Aantal bloedplaatjes graad 1 of hoger (<124.999 x 109 / L).
- Absoluut aantal neutrofielen Graad 1 of hoger (<= 1,0 x 109 / L).
- Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) graad 1 of
hoger (>= 1,25 x ULN).
- Totaal bilirubine graad 2 of hoger (>=1,6 x ULN).
- Voor proteïnurie (spot urine) >=2 +.
- Microscopische hematurie (>=5 rode bloedcellen [RBC] / hpf); als een
vrouwelijk proefpersoon op het moment van screening menstrueert, moet na de
menstruatie een nieuwe urinetest worden uitgevoerd.
- Elke andere laboratoriumafwijking van graad 2 of hoger. Voor lipoproteïne met
lage dichtheid (LDL) cholesterolwaarden die overeenkomen met DAIDS graad 2 of
groter, zullen proefpersonen niet worden uitgesloten zolang de waarde niet
hoger is dan ULN van het lokale laboratorium.
3. Klinisch significante afwijkingen tijdens lichamelijk onderzoek, vitale
functies of 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) bij screening of bij opname
in het studiecentrum, zoals door de onderzoeker geschikt geacht.
4. Met een geschiedenis van klinisch significante huidaandoeningen zoals, maar
niet beperkt tot, dermatitis, eczeem, uitslag, psoriasis, voedselallergie of
urticaria.
5. Medicatie, inclusief vrij verkrijgbare producten, systemische
kruidenmedicijnen of voedingssupplementen inclusief producten die
sint-janskruid bevatten, mag niet gebruikt worden tenminste 14 dagen (of
langer, op basis van 5 maal de eliminatiehalfwaardetijd) voor de eerste inname
van het onderzoeksgeneesmiddel (op dag 1 van de eerste behandelingsperiode) tot
verzameling van het laatste PK-monster, met uitsluiting van paracetamol
(acetaminophen) of ibuprofen, hormonale substitutietherapie bij postmenopauzale
vrouwen en op hormonen gebaseerde anticonceptie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-002245-37-NL |
| CCMO | NL72334.056.19 |