Open-label multicenter fase IIIb onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van ribociclib (LEE011) in combinatie met letrozol voor de behandeling van mannen en pre/ postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptorpositieve HER2-negatieve gevorderde borstkanker, die niet eerder hormoontherapie hebben gehad voor gevorderde borstkanker (COMPLEEMENT-1, CLEE011A2404)

Ongeveer 75% van alle borstkanker is oestrogeen- en/of
progesteronreceptorpositief (HR+) en is voor de groei afhankelijk van
oestrogenen. Uit studies met HR+ borstkankercellijnen blijkt dat oestrogenen en
anti-oestrogenen via cycline D1 expressie werken in de vroege en midden-G1
fase. G1/S transitie staat onder controle van CDK4, 6 en 2. CDK4 en CDK6 worden
geactiveerd door binding aan D-type cyclines en werken in de vroege G1 fase.
Het samenspel tussen het ER systeem en de controlemiddelen van de celcyclus -
vooral de controle van de G1/S transitie via cycline d en CDK 4/5 - levert een
sterke onderbouwing voor gecombineerde interventies op dit terrein ten einde de
proliferatie van HR+ borstkanker te stoppen. Deze mechanistische benadering
Deze mechanistische benadering wordt bevestigd door preklinisch bewijs van
synergistische activiteit tussen CDK remmers en hormonale middelen tegen HR+
borstkanker in cellijnen en diermodellen. Daar komt de klinische superioriteit
nog bij van deze combinatie (CDK remmer + hormonale middelen) in vergelijking
met endocriene therapie alleen in recente fase II/III trials (PALOMA -1/2/3 met
palbociclib; MONALEESA-2 met ribociclib).
Ribociclib (LEE011) is een orale selectieve remmer van CDK 4/6. Het middel is
actief in HR+ borstkanker cellijnen en in klinische studies in combinatie met
diverse hormonale middelen. Studies in combinatie met fulvestrant (MONALEESA-3)
en NSAI/tamoxifen in premenopauzale patiënten (MONALEESA-7) zijn gaande. De
fase III trial MONALEESA-2 (ribociclib + letrozole versus letrozole) is recent
tot positieve studie verheven door de IDMC. Deze resultaten versterken de
activiteit van deze combinatie voor de behandeling van HR+ gevorderde
borstkanker.
Er zijn geen risicovolle ingrepen. De risico*s zijn beperkt tot bijwerkingen
van (de combinatie van) ribociclib en letrozole. Met ribociclib is er nog maar
beperkte ervaring bij de mens. De belasting is voor deze indicatie relatief
beperkt. De bezoekfrequentie is eens per 4 weken.
Gezien de behoefte aan betere behandelopties voor gevorderde vormen van HR+
borstkanker, is het verantwoord om patiënten te vragen om aan het onderzoek mee
te doen.

Primair:
1/ Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van ribociclib en letrozole
tabletten bij proefpersonen met HR+, HER2- gevorderde borstkanker, die nog niet
eerder hormonale therapie voor gevorderde ziekte hebben gehad.
Secundair:
1/ Evaluatie van de klinische werkzaamheid van ribociclib en letrozole
tabletten bij proefpersonen met HR+, HER2- gevorderde borstkanker, die nog niet
eerder hormonale therapie voor gevorderde ziekte hebben gehad.
2/ Evaluatie van de invloed van de behandeling met ribociclib en letrozole
tabletten op de kwaliteit van leven, gemeten aan veranderingen in de
beantwoording van de FACT-B vragenlijst, bij proefpersonen met HR+, HER2-
gevorderde borstkanker, die nog niet eerder hormonale therapie voor gevorderde
ziekte hebben gehad.

Open-label, multicenter, fase IIIb studie.
Behandelkuren van 4 weken.
Alle proefpersonen worden behandeld met ribociclib 600 mg eenmaal daags
gedurende de eerste 3 weken van iedere kuur en 2.5 mg letrozol eenmaal daags
gedurende 28/28 dagen van elke kuur. Indien proefpersoon man of pre/peri
postmenopausale vrouw is, dan wordt er ook gosereline of leuprolide gegeven op
dag 1 van de kuur.
Behandeling tot ziekteprogressie of onaanvaardbare bijwerkingen of tot 24
maanden na inclusie van de laatste proefpersoon; wat het eerste van toepassing
is.
Ca. 3000 patiënten.

Behandeling met ribociclib en letrozol (en gosereline of leuprolide voor mannen en pre/peri postmenopausale vrouwen).

Risico: Bijwerkingen van de combinatie van ribociclib en letrozol.
Belasting: Kuren van 4 weken. Kuur 1-2: 2 bezoeken, vanaf kuur 3: 1 bezoek per
kuur. Screening en 2 eindcontroles (<7 en 30 dagen na de laatste toediening van
de onderzoeksmedicatie). Duur meestal 2-3 uur.
Lichamelijk onderzoek: 1 keer per kuur tot kuur 6, daarna elke 2e kuur tot kuur
12, daarna elke 3de kuur tot kuur 36.
Bloedonderzoek (15 ml/keer): Tot kuur 7, daarna alleen op indicatie.
ECG: Tijdens kuur 1-2 1 keer, daarna alleen op indicatie.
CT-/MRI-scan: Bij voorkeur elke 3e kuur.
FACT-B vragenlijst: nvt voor Nederland