Een gerandomiseerde fase 3-studie om de veiligheid en antivirale activiteit van Remdesivir (GS-5734*) te evalueren bij deelnemers met matige COVID-19 in vergelijking met de standaardbehandeling

In december 2019 ontstond een reeks gevallen van longontsteking met onbekende
oorzaak in Wuhan, Hubei, China. Sequencing-analyse van de luchtwegmonsters van
de patiënten wees op een nieuw coronavirus (CoV), dat COVID-19 werd genoemd. Op
23 februari 2020 zijn er meer dan 78.000 bevestigde gevallen vastgesteld in
Wuhan, andere provincies in China en in meerdere landen buiten China {World
Health Organization (WHO) 2020}. Er zijn meer dan 2400 sterfgevallen die
verband houden met COVID-19 gemeld, waardoor COVID-19 een ernstig noodgeval in
de gezondheid is geworden. Antivirale middelen die worden beoordeeld als
mogelijke behandelingen voor COVID-19 zijn onder meer lopinavir / ritonavir
(LPV / RTV; gebruikt bij de behandeling van HIV-infectie) en remdesivir (RDV,
GS-5734*). In een onderzoek naar Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) werd
een significante vermindering van het acute respiratory distress syndrome /
mortaliteit waargenomen bij 41 patiënten die werden behandeld met de combinatie
van LPV / RTV, vergeleken met 111 patiënten die monotherapie kregen met
ribavirine (2,4% versus 28,8%, p = 0,001). Het gebruik van historische
controlegegevens maakt echter geen betrouwbare schatting van de werkzaamheid
mogelijk. Bovendien heeft LPV / RTV meerdere bekende bijwerkingen zoals een
verlengd QT-interval, ernstige gastro-intestinale reacties, abnormale
bloedglucose, pancreatitis, leverinsufficiëntie en verhoogde bloedlipiden. Het
heeft meerdere interacties tussen geneesmiddelen en veel veelgebruikte
geneesmiddelen in de klinische praktijk; de klinische veiligheid is dus niet
bepaald. Remdesivir vertoont krachtige in vitro activiteit tegen het humaan
pathogene CoVs Middle East Respiratory Syndrome (MERS)-CoV en SARS-CoV in
meerdere relevante menselijke celtypes. In een muismodel van MERS-CoV-infectie
verbeterden zowel profylactische als therapeutische RDV de longfunctie
significant en verminderden de virale longlasten en ernstige longpathologie
vergeleken met dragers van voertuigcontroles. Profylactisch LPV / RTV +
interferon-bèta (LPV / RTV-IFNb) daarentegen verlaagde de virale belasting
licht zonder andere ziekteparameters te beïnvloeden. Therapeutisch LPV /
RTV-IFNbim verbetert de longfunctie, maar verminderde de virusreplicatie of
ernstige longpathologie niet {Sheahan 2020}.

De evaluatie van de veiligheid en potentiële werkzaamheid van RDV bij mensen
met COVID-19 is dringend nodig.

Het doel van deze studie is om remdesivir (RDV) te bieden aan deelnemers met
matige COVID-19. Het primaire doel van deze studie is als volgt:
- het evalueren van de werkzaamheid van 2 remdesivir (RDV) regimens vergeleken
met standaardzorg (SOC), met betrekking to klinische status zoals beoordeeld
door middel van een 7-punts ordinale schaal op Dag 11

De secundaire doelstelling van deze studie is als volgt:
- Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van RDV vergeleken met SOC

Dit is een gerandomiseerde, open-label, multi-center studie RDV-therapie in
fase 3 bij volwassen deelnemers met matige COVID-19. De studie wordt
uitgevoerd in twee delen. In deel A, worden ongeveer 600 deelnemers die aan
alle deelnamecriteria voldoen, gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 in
een van de volgende behandelgroepen:
Behandelingsgroep 1: voortgezette SOC-therapie samen met intraveneuze (IV) RDV
200 mg op dag 1 gevolgd door IV RDV 100 mg op dagen Behandelingsgroep 2, 3, 4
en 5: vervolg SOCtherapie samen met IV RDV 200 mg op dag 1 gevolgd door IV RDV
100 mg op dag 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 en 10
Behandelgroep 3: vervolg SOC therapie

Deel B gaat open voor inclusie als deel A is afgerond.
Part B will be enrolled after enrollment to Part A is complete. In deel B
worden ongeveer 1000 additionele deelnemers geincludeerd die aan alle
deelnamecriteria voldoen en het volgende ontvangen:
-Verlengings behandelgroep: voortgezette standaardbehandelingstherapie samen
met IV RDV 200 mg op dag 1 gevolgd door IV RDV 100 mg op dag 2, 3, 4, 5, 6, 7,
8, 9 en 10

Als het 5-dagen schema van behandelgroep 1 uit deel A wordt geselecteerd voor
deel B of als het 5-dagen schema geselecteerd is in een studie bij ernstige
ziekte, dat worden alle deelnemers in de verlenginsgroep en nieuwe deelnemers
overgezet naar een behandeling van totaal 5 dagen. De toetsende comissie en de
bevoegde instantie worden geinformeerd. Deelnemers in deel A vormen de primaire
werkzaamheidspopulatie. De data van deelnemers uit deel B wordt beschrijvend
gerappporteerd aan het einde van de studie.

Behandelingsgroep 1: voortgezette SOC-therapie samen met IV RDV200 mg op dag 1 gevolgd door IV RDV 100 mg op dag 2, 3, 4 en 5 Behandelingsgroep 2: voortgezette SOC-therapie samen met IV RDV200 mg op dag 1 gevolgd door IV RDV 100 mg op dag 1 Dag 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 en 10 Behandelingsgroep 3: voortgezette SOC-therapie

Een relevant specifiek risico voor deelnemers in dit onderzoek is de
mogelijkheid van voorbijgaande, graad <= 2, tijdens de behandeling optredende
verhogingen van alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase
(ASAT), die werden waargenomen na meerdere dagelijkse RDV-toedieningen in
Studies GS-US-399-1954 en GS-US-399-5505. Tot dusver zijn er bij humane studies
geen ernstige bijwerkingen (SAE's) voorgekomen bij gezonde personen die ten
minste 1 dosis RDV hebben gekregen. Remdesivir is getest bij gezonde
vrijwilligers als een eenmalige oplopende dosis over een dosisbereik van 3 tot
225 mg en in een onderzoek met meerdere doses van 150 mg gedurende 14 dagen en
met een oplaaddosis van 200 mg gevolgd door 100 mg gedurende in totaal 10
dagen. In niet-klinische dierstudies waren de toxiciteitsbevindingen consistent
met dosisafhankelijk en reversibel nierletsel en -disfunctie. De klinische
betekenis van de nefrotoxiciteit die bij diersoorten wordt opgemerkt, is
onbekend. De etiologie van reversibel nierletsel bij ratten is consistent met
het vermogen van renale organische aniontransporters (OAT's) van ratten, maar
niet menselijke OAT's, om efficiënt te interageren met bloedmetabolieten van
RDV, met name GS-704277. Dit effect kan leiden tot een verhoudingsgewijs hogere
intracellulaire accumulatie van metabolieten van geneesmiddelen in niertubuli,
wat leidt tot nierbeschadiging.

De oplaaddosis van 200 mg met 8 g sulfobutylether β-cyclodextrine-natrium
(SBECD) op dag 1 wordt gedurende 4 of 9 dagen elke dag gevolgd door 100 mg RDV
met 4 g SBECD, wat binnen het bereik valt van de dagelijkse SBECD-toediening
die als veilig wordt beschouwd in mensen. Een totaal van 250 mg / kg / dag
SBECD wordt door het Europees Geneesmiddelenbureau als veilig beschouwd en is
daarom veilig voor alle volwassenen met een gewicht van meer dan 32 kg. De
dosis van 100 mg bereid in 0,9% zoutoplossing zal hypertoon zijn in verhouding
tot de osmolaliteit van het serum van de mens, maar benadert het normale
fysiologische osmolaire bereik voor mensen. Het RDV-regime bestaande uit een
oplaaddosis van 200 mg gevolgd door RDV 100 mg per dag gedurende maximaal 9
dagen zal naar verwachting geen veiligheidsrisico vormen voor deelnemers die
aan dit onderzoek deelnemen. Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar over
de interactie van RDV en andere onderzoeksagenten. Het gelijktijdig toedienen
van RDV en andere anti-CoV-middelen voor onderzoek kan leiden tot
antagonismorsynergie of heeft geen effect.

De risicobeperkende strategie voor deze studie omvat beperking van de
onderzoekspopulatie tot mensen zonder een voorgeschiedenis van significante
nier- of leverziekte:
- Uitsluiting van deelnemers met ALT> 5 ULN
- Uitsluiting van deelnemers met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
(eGFR) <50 ml / min
- Uitsluiting van gelijktijdige toediening van andere onderzoeksmiddelen tegen
COVID-19

Serumchemiebeoordelingen, waaronder leverfunctietesten, zullen tijdens de
onderzoeksperiode nauwlettend worden gevolgd.

Er zijn momenteel geen middelen voor onderzoek met bewezen klinische
werkzaamheid of goedgekeurde behandelingen voor COVID-19. De tijdige evaluatie
van een veilig en effectief antiviraal middel dat werkt door de virusreplicatie
direct en selectief te blokkeren en in het algemeen doeltreffend is tegen
SARS-CoV-2, is een ernstige onvervulde medische behoefte. Gezien de informatie
in dit protocol, wegen de algemene risico's voor deelnemers niet op. door de
potentiële voordelen van experimentele RDV-therapie voor de behandeling van
COVID-19. De baten-risicoverhouding voor deze studie wordt als positief
beschouwd.