Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506739-14-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Primaire doelstellingenDe primaire doelstellingen van dit onderzoek zijn als volgt:• De veiligheid en verdraaglijkheid van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
UITKOMSTMATEN VOOR VEILIGHEID
• Incidentie en ernst van bijwerkingen, met de ernst bepaald overeenkomstig de
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI
CTCAE) scale, Versie 4.0.
• incidentie van stopzetting van de behandeling als gevolg van bijwerkingen.
• Incidentie van afwijkende laboratoriumwaarden.
• Incidentie van afwijkende ecg-waarden.
• Incidentie van afwijkende vitale functies (lichaamstemperatuur, systolische
en diastolische bloeddruk, hartfrequentie, ademhalingsfrequentie).
• Lichamelijk onderzoek, met inbegrip van onderzoek van de huid, mond, farynx
en larynx. Voor patiënten van 9-17 jaar oud zal het lichamelijk onderzoek bij
screening een formele bepaling van het Tanner-stadium voor de puberale status
omvatten.
• Neurologisch onderzoek.
• Lengte, gewicht, en de omvang van het hoofd en de borstkas.
• Incidentie van het optreden of verergeren van symptomen zoals gemeten aan de
hand van de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (volwassen versie
voor volwassenen en adolescenten, pediatrische versie voor patiënten van 6-11
jaar)
• Oftalmologisch onderzoek
Secundaire uitkomstmaten
FARMACOKINETISCHE UITKOMSTMATEN
• Concentratie per vermeld tijdpunt
• Cmax
• AUC
• Concentratie aan het einde van het doseringsinterval (Cdal) om de
steady-state te beoordelen
• Overige PK-parameters zoals van toepassing.
FARMACODYNAMISCHE UITKOMSTMATEN
• SMN mRNA in bloed: Er zullen bloedmonsters worden afgenomen op de tijdstippen
die staan gespecificeerd in de Evaluatieschema*s en gedetailleerde tabellen, om
mRNA te isoleren en de relatieve hoeveelheid SMN mRNA en de splitsingsvormen
ervan te meten. Huishoudgenen voor de kwantitatieve analyse van RNA zullen ook
worden gemeten.
• SMN eiwitwaarden in het bloed.
EXPLORATIEVE UITKOMSTMATEN
• Ziektegerelateerde bijwerkingen
• Motor function measure (MFM) (versie met 32 items)
• Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE)
• Revised Upper Limb Module (RULM)
• Grove motorische schaal van de Bayley Scales of Infant and Toddler
development*derde editie (BSID-III)
• Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2 (HINE-2).
• Zes-minutenwandeltest (6MWT) (uitsluitend voor ambulante patiënten)
• Nasale inspiratoire druk tijdens het snuiven (SNIP)
• Geforceerde vitale capaciteit (FVC), geforceerd expiratoir volume in 1
seconde (FEV1), en piekstroom tijdens het hoesten (PCF)
• SMA Independence Scale (SMAIS) (sensorgegevens verzameld met behulp van
monitoring via smartphone als onderdeel van de digitale biomarkerbenadering)
• Beademingsvrije overleving (d.w.z. zonder noodzaak voor permanente beademing,
zoals gedefinieerd als >=16 uur van niet-invasieve beademing per dag of
intubatie gedurende >21 opeenvolgende dagen in de afwezigheid van of na
verhelpen van een acuut omkeerbaar voorval of tracheotomie)
• Vermogen om te slikken
Achtergrond van het onderzoek
SMA (spinal muscular atrophy) is de belangrijkste genetische doodsoorzaak bij
zuigelingen en jonge kinderen. In mildere vormen resulteert dit in ernstige
motorische en ademhalingsproblemen en grote orthopedische misvormingen. Eén
geneesmiddel is onlangs goedgekeurd in de VS, de Europese Unie, Canada en
andere werelddelen voor de behandeling van SMA bij kinderen en volwassen
patiënten (het antisense oligonucleotide nusinersen), maar de medische behoefte
aan SMA voor alternatieve behandelingsopties is nog steeds erg hoog. Er is
momenteel geen orale behandeling voor SMA die zorgt voor stabilisatie of
verbetering van de motorische functie, die van onschatbare waarde zou zijn voor
patiënten en ouders / zorgverleners.
Kleine SMN2 splitsingsmodificatoren molecuul zoals risdiplam vormen een
potentiële behandelingsoptie voor patiënten met SMA, omdat zij de hoeveelheid
SMN-eiwit in het centrale zenuwstelsel (CZS) en door het hele lichaam verhogen.
Tekort aan SMN-eiwit is het fundamentele pathofysiologische mechanisme van SMA.
Er is toenemend preklinisch bewijs dat suggereert dat SMN-herstel in het CZS
kan resulteren in significante verbeteringen in overleving, motorfunctie en
ziektepathologie, maar is onvoldoende om het SMA-fenotype volledig te
verbeteren. Door SMN-eiwitniveaus in het CZS en in perifeer weefsel te
herstellen, hebben oraal toegediende SMN2-splitsingsmodificatoren het
potentieel om verbeterde werkzaamheid te verschaffen ten opzichte van
verbindingen die alleen aan het CZS worden toegediend.
Er is aangetoond dat risdiplam effectieve correctie van splitsing van het
menselijke SMN2-gen heeft. De verbinding verschoof de balans van alternatieve
splitsing volledig naar inclusie van SMN2-exon 7 en productie van functioneel
SMN-eiwit in menselijke gekweekte cellen en in SMA-muismodellen (voor details,
zie de risdiplam Investigator's Brochure). Bewijs van een mechanisme voor de
verandering in SMN2-splitsing in termen van SMN2-mRNA werd vastgesteld met
risdiplam in een onderzoek met een enkele oplopende dosis bij gezonde
proefpersonen. Het bewijs van het mechanisme in termen van een toename in
SMN-eiwit werd eerder aangetoond met een andere verbinding met een
vergelijkbaar werkingsmechanisme, RO6885247; Een tot twee-voudige toename in
SMN-eiwit werd waargenomen na behandeling met RO6885247.
Deze verkennende, open-label studie is ontworpen om de veiligheid,
verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van risdiplam te
beoordelen bij patiënten met SMA (van 6 maanden tot 60 jaar), die meededen met
het onderzoek BP29420 (Moonfish) met de splitsingsmodificator RO6885247 of
eerder zijn behandeld met nusinersen, AVXS-101 of olesoxime. Gezien de
verschillende therapeutische middelen die momenteel zijn goedgekeurd of in
ontwikkeling zijn voor SMA en de mogelijkheid dat patiënten met een slechte
respons op en / of het niet verdragen van andere middelen alternatieve
behandelingsopties nodig hebben, is het belangrijk om de veiligheid en PK /
PD-respons op risdiplam bij deze patiënten vergeleken met behandelingsnaïeve
patiënten. De resultaten van deze studie zullen een beoordeling van de
veiligheid en verdraagbaarheid van risdiplam en het karakteriseren van de PK /
PD-relatie van risdiplam bij deze niet-naïeve patiënten mogelijk maken om
verdere informatie te leveren voor de klinische ontwikkeling van risdiplam. De
PK van risdiplam zal tijdens het onderzoek worden beoordeeld. De
PD-karakteristieken van risdiplam zullen worden gemeten in termen van SMN-eiwit
en SMN-mRNA-verbindingsvormen.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506739-14-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primaire doelstellingen
De primaire doelstellingen van dit onderzoek zijn als volgt:
• De veiligheid en verdraaglijkheid van risdiplam bepalen.
• De farmacokinetiek (PK) van risdiplam en metabolieten onderzoeken, zoals van
toepassing.
Secundaire doelstelling
De secundaire doelstelling voor dit onderzoek is als volgt:
• Het verband tussen farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van risdiplam
onderzoeken. De PD-onderzoeken zullen bestaan uit analyses van SMN
mRNA-splitsingsvormen en SMN-eiwitten.
Exploratieve doelstellingen
De exploratieve doelstellingen voor dit onderzoek zijn als volgt:
• De veiligheid van de behandeling met risdiplam evalueren wat betreft het
percentage patiënten dat een van tevoren gespecificeerde ziektegerelateerde
bijwerking ervaart.
• De werkzaamheid evalueren van behandeling met risdiplam wat betreft de
motorische functie zoals beoordeeld aan de hand van de volgende
meetinstrumenten:
- Motor function measure (MFM) (patiënten van 2-60 jaar)
- Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) (patiënten van 2-60 jaar)
- Revised Upper Limb Module (RULM) (patiënten van 2-60 jaar)
- Zes-minutenwandeltest (6MWT) voor de beoordeling van het wandelvermogen van
ambulante patiënten (patiënten van 6-60 jaar)
- Bayley Scales of Infant and Toddler development - derde editie (BSID-III)
((patiënten van 6 maanden tot <2 jaar)
• De werkzaamheid evalueren van behandeling met risdiplam wat betreft het
bereiken van motorische mijlpalen zoals beoordeeld door middel van Hammersmith
Infant Neurological Examination (HINE) Module 2 ((patiënten van 6 maanden tot
<2 jaar)
• De werkzaamheid evalueren van behandeling met risdiplam wat betreft de
respiratoire functie zoals beoordeeld aan de hand van de volgende
meetinstrumenten:
- Nasale inspiratoire druk tijdens het snuiven (SNIP) ((patiënten van 2-60 jaar)
- Geforceerde vitale capaciteit (FVC) (patiënten van 6-60 jaar)
- Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) (patiënten van 6-60 jaar)
- Piekstroom tijdens het hoesten (PCF) (patiënten van 6-60 jaar)
• De op tijd afgestemde QT-profielen evalueren bij patiënten die zijn behandeld
met risdiplam (patiënten van
12-60 jaar)
• De werkzaamheid evalueren van behandeling met risdiplam wat betreft de door
de patiënt gemelde onafhankelijkheid (patiënten van 12-60 jaar en de door de
mantelzorger gemelde onafhankelijkheid, zoals gemeten aan de hand van de SMA
Independence Scale (SMAIS) (patiënten van 2-60 jaar)
• De naleving door patiënten van de op smartphone gebaseerde monitoring
evalueren (patiënten van 6-60 jaar)
• De verzamelde sensorgegevens van de op smartphone gebaseerde monitoring en
mogelijke correlaties met de MFM-score van patiënten evalueren (patiënten van
6-60 jaar)
• De tijd tot overlijden beoordelen (patiënten van 6 maanden tot -2 jaar)
• De tijd tot verlies van slikvermogen beoordelen (patiënten van 6 maanden tot
<2 jaar)
• De tijd tot permanente beademing beoordelen (patiënten van 6 maanden tot <2
jaar)
Onderzoeksopzet
Dit is een multicenter, exploratief, niet-vergelijkend en open-label onderzoek
ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PK/PD-relatie van
risdiplam bij volwassenen, kinderen en zuigelingen met SMA die eerder meededen
met het onderzoek BP29420 (Moonfish) met de splitsingsmodificator RO6885247 of
eerder zijn behandeld met nusinersen, AVXS-101 of olesoxime.
Behandeling met risdiplam zal initieel worden geëvalueerd over een periode van
24 maanden. Na voltooiing van de 24 maanden durende behandelingsperiode zal de
patiënt de kans krijgen om deel te nemen aan de verlengingsfase van het
onderzoek, tijdens welke patiënten regelmatig zullen worden opgevolgd voor
veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid. De behandeling van de patiënt in
de verlengingsfase zal maximaal tot 4 jaar duren nadat de laatste patiënt
geïncludeerd is in het onderzoek of tot risdiplam in de handel verkrijgbaar is
in het land van de patiënt, het onderzoek wordt beëindigd overeenkomstig lokale
regelgeving of de opdrachtgever beslist om het onderzoek stop te zetten,
afhankelijk van wat het eerst aan de orde is.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Formulering met twee flesjes - poeder en oplosmiddel voor orale oplossing, 20 mg en 120 mg De klinische formulering risdiplam >twee flesjes> is een poeder en een oplosmiddel voor constitutie in een orale oplossing. Het geneesmiddel risdiplam bestaat uit twee flesjes; een met 20 mg of 120 mg risdiplam-stof (geen hulpstoffen) en een ander met een mengsel van hulpstoffen (poeder voor oplosmiddel voor reconstitutie). Het flesje met mengsel van hulpstoffen wordt geconstitueerd met water voor injectie en wordt volledig overgebracht naar het flesje met geneesmiddelstof om een orale oplossing met 0,25 mg/ml of 1,5 mg/ml risdiplam te verkrijgen. Formulering met één flesje - poeder voor orale oplossing, 60 mg De klinische formulering risdiplam >één flesje> is een poeder voor constitutie in een orale oplossing. Elk flesje bevat 60 mg risdiplam-stof met hulpstoffen. Het poeder wordt geconstitueerd met gezuiverd water om een orale oplossing met 0,75 mg/ml risdiplam te verkrijgen. Het onderzoeksgeneesmiddel (risdiplam) moet gedurende het gehele onderzoek eenmaal daags >s ochtends met het gebruikelijke ontbijt van de patiënt worden ingenomen, tenzij er bezoeken aan het onderzoekscentrum zijn gepland en de onderzoeksmedicatie in het onderzoekscentrum wordt toegediend. Alle experimentele geneesmiddelen worden verstrekt en verpakt door de sponsor.
Inschatting van belasting en risico
Patiënten worden gevraagd om procedures te ondergaan zoals beschreven op
pagina's 124 - 143 van het onderzoeksprotocol. Deze procedures omvatten
lichamelijk onderzoek, neurologisch onderzoek, verzameling van bloed- en
urinemonsters, vitale functies, ECG, oog- en zichtonderzoeken, longonderzoeken
en invullen van de vragenlijsten, vragen van onderzoeker en onderzoeksteam
beantwoorden en de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
Daarnaast wordt aan vruchtbare proefpersonen gevraagd voorbehoedsmiddelen te
gebruiken, en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, krijgen
zwangerschapstests.
Het onderzoeksgeneesmiddel is een niet-geregistreerde medicatie. Mogelijke
bekende bijwerkingen zijn beschreven in de Investigators Brochure en
patiëntinformatie brief en kunnen ook tijdens deze studie voorkomen. De tot nu
gemelde bijwerkingen i.v.m. gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel zijn:
koorts, keelpijn, hoofdpijn, huiduitslag, hoest, infectie van de keel, infectie
van de luchtwegen, infecties waaronder infecties van de bovenste luchtwegen en
luchtweginfecties, gastro-intestinale problemen waaronder diarree, obstipatie,
braken en ademhalingsziekten waaronder klaplong en longcongestie.
Studieprocedures kunnen ook ongemakken veroorzaken:
Bloedafname: bloed afname kan pijn, bloeduitstortingen of infecties veroorzaken
als de naald wordt ingebracht. Sommige mensen ervaren duizeligheid, flauwvallen
of maagklachten wanneer hun bloed wordt afgenomen.
Elektrocardiogram (ECG): Huidkussentjes kunnen roodheid, irritatie of jeuk
veroorzaken.
Spieronderzoeken: testen kunnen moeilijk uit te voeren zijn en kunnen
vermoeidheid veroorzaken.
Oog- en zichttests: oogdruppels die in de test worden gebruikt, kunnen
gevoeligheid voor licht veroorzaken
Er is aangetoond dat risdiplam effectieve correctie van splitsing van het
menselijke SMN2-gen heeft. De verbinding verschoof de balans van alternatieve
splitsing volledig naar inclusie van SMN2-exon 7 en productie van functioneel
SMN-eiwit in menselijke gekweekte cellen en in SMA-muismodellen (voor details,
zie de risdiplam Investigator's Brochure). Bewijs van een mechanisme voor de
verandering in SMN2-splitsing in termen van SMN2-mRNA werd vastgesteld met
risdiplam in een onderzoek met een enkele oplopende dosis bij gezonde
proefpersonen. Het bewijs van het mechanisme in termen van een toename in
SMN-eiwit werd eerder aangetoond met een andere verbinding met een
vergelijkbaar werkingsmechanisme, RO6885247; Een tot twee-voudige toename in
SMN-eiwit werd waargenomen na behandeling met RO6885247.
Deze verkennende, open-label studie is ontworpen om de veiligheid,
verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van risdiplam te
beoordelen bij patiënten met SMA (van 6 maanden tot 60 jaar), die meededen met
het onderzoek BP29420 (Moonfish) met de splitsingsmodificator RO6885247 of
eerder zijn behandeld met nusinersen, AVXS-101 of olesoxime. Gezien de
verschillende therapeutische middelen die momenteel zijn goedgekeurd of in
ontwikkeling zijn voor SMA en de mogelijkheid dat patiënten met een slechte
respons op en / of het niet verdragen van andere middelen alternatieve
behandelingsopties nodig hebben, is het belangrijk om de veiligheid en PK /
PD-respons op risdiplam bij deze patiënten vergeleken met behandelingsnaïeve
patiënten. De resultaten van deze studie zullen een beoordeling van de
veiligheid en verdraagbaarheid van risdiplam en het karakteriseren van de PK /
PD-relatie van risdiplam bij deze niet-naïeve patiënten mogelijk maken om
verdere informatie te leveren voor de klinische ontwikkeling van risdiplam. De
PK van risdiplam zal tijdens het onderzoek worden beoordeeld. De
PD-karakteristieken van risdiplam zullen worden gemeten in termen van SMN-eiwit
en SMN-mRNA-verbindingsvormen.
Publiek
Grenzacherstrasse 124
Basel 4070
CH
Wetenschappelijk
Grenzacherstrasse 124
Basel 4070
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannelijke en vrouwelijke patiënten van 6 maanden tot en met 60 jaar oud
(bij screening)
2. Bevestigde diagnose van 5q-autosomale recessieve SMA met inbegrip van:
- genetische bevestiging van homozygote deletie of heterozygositeit als
voorspellende factor van verlies van de functie van het SMN1-gen.
- klinische voorgeschiedenis, tekenen of symptomen die toe te schrijven zijn
aan SMA.
3. Eerdere ideelname aan het onderzoek BP29420 (Moonfish) met de
splitsingsmodificator RO6885247 of eerdere behandeling met een van de volgende
middelen:
- nusinersen (gedefinieerd als >=4 doses nusinersen te hebben gekregen, op
voorwaarde dat de laatste dosis >=90 dagen voorafgaand aan screening is gekregen)
- olesoxime (op voorwaarde dat de laatste dosis <=18 maanden en >=90 dagen
voorafgaand aan screening is gekregen)
AVXS-101 (op voorwaarde dat de behandelingsduur >= 12 maanden vóór de screening
was)
4. In staat en bereid zijn om schriftelijk geïnformeerde toestemming te geven
en om het onderzoeksprotocol na te leven overeenkomstig de International
Conference on Harmonization (ICH) en lokale regelgeving. Indien dit niet
mogelijk is, moet een wettelijk vertegenwoordiger toestemming geven voor de
patiënt overeenkomstig ICH en lokale regelgeving, en moet instemming worden
gegeven wanneer mogelijk.
5. Voldoende hersteld zijn van een acute ziekte ten tijde van screening en als
gezond genoeg beschouwd worden om deel te nemen volgens de onderzoeker.
6. Voor vrouwen die kinderen kunnen krijgen: negatieve bloedzwangerschapstest
bij screening, instemmen met onthouding (zich onthouden van heteroseksuele
geslachtsgemeenschap) of met het gebruik van anticonceptie, en instemmen met
zich te onthouden van het doneren van eicellen, zoals hieronder gedefinieerd:
- Vrouwen moeten zich onthouden (van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of
twee adequate anticonceptiemethoden gebruiken, waaronder ten minste één methode
met een faal percentage van <1% per jaar, tijdens de behandelingsperiode en
gedurende minstens 28 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen
moeten zich onthouden van het doneren van eicellen tijdens deze zelfde periode.
- Een vrouw wordt beschouwd als iemand die kinderen kan krijgen als ze
postmenarchaal is, geen postmenopauzale staat heeft bereikt (>=12 opeenvolgende
maanden van amenorroe zonder geïdentificeerde oorzaak anders dan menopauze) en
geen chirurgische sterilisatie (verwijderen van eierstokken en/of baarmoeder)
heeft ondergaan. De definitie van vrouwen die kinderen kunnen krijgen, kan
worden aangepast op grond van lokale richtlijnen of regelgeving.
- Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faal percentage van <1% per
jaar zijn bilaterale tubaligatie, mannelijke sterilisatie, gevestigd en correct
gebruik van hormonale anticonceptie die de ovulatie remt, intra-uteriene
hulpmiddelen die hormonen afgeven, en intra-uteriene hulpmiddelen gemaakt van
koper.
- Een vasectomie is een zeer effectieve methode voor anticonceptie, op
voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner is van de vrouwelijke
deelnemer in de vruchtbare leeftijd aan het onderzoek, en mits de van
vasectomie voorziene partner een medische beoordeling van het chirurgische
succes heeft ontvangen.
- De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd met
betrekking tot de duur van het klinische onderzoek, en de geprefereerde en
gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bv. kalender-,
ovulatie-, symptothermale en postovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen
aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien vereist volgens de lokale
richtlijnen of regelgeving, zullen lokaal erkende aanvaardbare
anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding
worden beschreven in het lokale toestemmingsformulier.
7. Voor mannen: instemmen met onthouding (zich onthouden van heteroseksuele
geslachtsgemeenschap) of het gebruik van anticonceptie, en instemmen met zich
te onthouden van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:
- Mannen met een vrouwelijke partner die kinderen kan krijgen, moeten zich
onthouden of een condoom plus een aanvullende anticonceptiemethode gebruiken
die samen resulteren in een faal percentage van <1% per jaar tijdens de
behandelingsperiode en gedurende minstens 4 maanden na de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel. Mannen moeten zich onthouden van het doneren van sperma
tijdens deze zelfde periode. Deze periode is vereist voor kleine moleculen met
een potentieel voor genotoxisch effect en omvat de duur van de spermatogene
cyclus en het eliminatieproces van het geneesmiddel.
- Mannen met een zwangere vrouwelijke partner moeten zich onthouden of een
condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende minstens 28 dagen
na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
- De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd met
betrekking tot de duur van het klinische onderzoek, en de geprefereerde en
gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bv. kalender-,
ovulatie-, symptothermale en postovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen
aanvaardbare anticonceptiemethoden.
8. Voor patiënten van 2 jaar of jonger bij screening:
- Adequate voeding en hydratatie (met of zonder gastrostomie) krijgen ten tijde
van screening, naar mening van de onderzoeker.
- Medische verzorging voldoet aan aanvaarde standaardzorg, naar mening van de
onderzoeker.
- In staat geacht worden om alle onderzoeksprocedures, metingen en bezoeken te
voltooien, en de ouder of mantelzorger van de patiënt heeft adequate
ondersteunende psychosociale omstandigheden, naar mening van de onderzoeker.
- Ouder of mantelzorger van de patiënt is bereid plaatsing van nasogastrische,
nasojejunale of gastrostomiesonde te overwegen, zoals aanbevolen door de
onderzoeker, tijdens het onderzoek (indien nog niet aanwezig ten tijde van
screening) om een veilige hydratatie, voeding en afgifte van de behandeling te
handhaven.
- Ouder of mantelzorger van de patiënt is bereid niet-invasieve beademing te
overwegen, zoals aanbevolen door de onderzoeker, tijdens het onderzoek (indien
nog niet aanwezig ten tijde van screening).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Niet in staat om te voldoen aan de onderzoeksvereisten.
2. Gelijktijdige deelname aan een ander onderzoek met een experimenteel
geneesmiddel of hulpmiddel.
3. Met uitzondering van studies naar olesoxime, AVXS-101 of nusinersen: eerdere
deelname aan een onderzoek met een experimenteel geneesmiddel of hulpmiddel
binnen 90 dagen voorafgaand aan screening, of 5 halfwaardetijden van het
geneesmiddel, afhankelijk van wat langer duurt.
4. Een voorgeschiedenis van gen- of celbehandeling, met uitzondering van
AVXS-101.
5. Instabiele ziekte van het gastro-intestinale, renale, hepatische, endocriene
of cardiovasculaire stelsel die door de onderzoeker klinische significant wordt
beschouwd.
6. Inadequate veneuze of capillaire bloedtoegang voor de onderzoeksprocedures,
naar mening van de onderzoeker.
7. Voor patiënten van <2 jaar, hospitalisatie voor een pulmonale gebeurtenis
binnen 2 maanden voorafgaand aan screening en longfunctie niet volledig
hersteld is ten tijde van screening.
8. Vrouwen die borstvoeding geven.
9. Vermoeden van regelmatig drugsgebruik of -misbruik.
10. Uitsluitend voor volwassenen en adolescenten, d.w.z. >12 jaar oud,
positieve urinetest voor drugs of alcoholmisbruik bij screening of bezoek dag
-1.
11. Cardiovasculair, bloeddruk en hartfrequentie:
- Volwassenen: Aanhoudende systolische bloeddruk in rust (SBP) >140 mmHg of <
80 mmHg, en/of diastolische bloeddruk (DBP) >90 mmHg of < 40 mmHg; hartslag bij
rust<45 bpm of >100 bpm indien dit klinisch significant wordt geacht door de
onderzoeker.
- Adolescenten (12 -17 jaar oud): SBP en/of DBP buiten het 95e percentiel voor
leeftijd; hartslag bij rust < 50 bpm of>100 bpm indien dit klinisch significant
wordt geacht door de onderzoeker.
- Kinderen (6 -11 jaar oud): SBP en/of DBP buiten het 95e percentiel voor
leeftijd; hartslag bij rust < 60 bpm of >120 bpm, indien dit klinisch
significant wordt geacht door de onderzoeker.
- Kinderen (2 -5 jaar oud): SBP en/of DBP buiten het 95e percentiel voor
leeftijd; hartslag bij rust < 70 bpm of >140 bpm, indien dit klinisch
significant wordt geacht door de onderzoeker.
- Kinderen (6 maanden tot < 2 jaar oud): SBP en/of DBP buiten het 95e
percentiel voor leeftijd; hartslag bij rust < 70 bpm of >170 bpm, indien dit
klinisch significant wordt geacht door de onderzoeker.
12. Aanwezigheid van klinisch significante ecg-afwijkingen voorafgaand aan de
toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (bv. tweede- of derdegraads AV-block,
bevestigd QTcF > 460 msec voor patiënten van >=10 jaar, of QTcB >460 ms voor
kinderen tot 10 jaar (correctie van Bazett is geschikter bij jongere kinderen)
van het gemiddelde van drievoudige metingen, of cardiovasculaire aandoening
(bv. hartinsufficiëntie, coronaire hartziekte, cardiomyopathie, congestief
hartfalen, familiale voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom,
familiale voorgeschiedenis van plotseling overlijden) wat duidt op een
veiligheidsrisico voor de patiënt zoals bepaald door de onderzoeker.
13. Voorgeschiedenis van maligniteit indien dit niet als genezen wordt
beschouwd.
14. Voor patiënten van >6 jaar, significant risico op zelfmoordgedrag naar
mening van de onderzoeker, zoals beoordeeld aan de hand van de Columbia-Suicide
Severity Rating Scale (C-SSRS).
15. Een belangrijke ziekte binnen 1 maand voorafgaand aan het
screeningsonderzoek of een febriele ziekte binnen 1 week voorafgaand aan
screening en tot toediening van de eerste dosis.
16. Gebruik van een OCT-2- en MATE-substraat binnen 2 weken voorafgaand aan het
toedienen van de dosis (met inbegrip van maar niet beperkt tot: amantadine,
cimetidine, memantine, amiloride, famotidine, metformine, pindolol, ranitidine,
procaïnamide, varenicline, acyclovir, ganciclovir, oxaliplatine, cefalexine,
cefradine, fexofenadine) met inbegrip van de moeder als zij de patiënt
borstvoeding geeft.
17. Het gebruik van de volgende geneesmiddelen binnen 90 dagen voorafgaand aan
inclusie: riluzol, valproïnezuur, hydroxyureum, natriumfenylbutyraat,
butyraatderivativaten, creatine, carnitine, groeihormoon, anabole steroïden,
probenecide, middelen waarvan wordt verwacht dat ze de spiersterkte doen
afnemen of toenemen, middelen met bekend of vermoedelijk remmend effect op
histondeacetylase (HDAC), en geneesmiddelen met bekende fototoxische nadelen
(bv. orale retinoïden, met inbegrip van vrij verkrijgbare formuleringen,
amiodaron, fenothiazines en chronisch gebruik van minocycline). (Patiënten die
inhalatiecorticosteroïden gebruiken, toegediend via een verstuiver of een
inhalator, komen wel voor het onderzoek in aanmerking).
18. Recent gestarte behandeling voor SMA (binnen 6 weken voorafgaand aan
inclusie) met orale salbutamol of andere B2-adrenerge agonist oraal ingenomen,
is niet toegestaan. Patiënten die orale salbutamol (of een andere B2-adrenerge
agonist) gebruiken gedurende >=6 weken voorafgaand aan inclusie en die een goede
tolerantie vertonen, worden toegelaten. De dosis B2-adrenerge agonist moet
zoveel mogelijk stabiel blijven tijdens het verloop van het onderzoek. Het
gebruik van geïnhaleerde B2-adrenerge agonisten (bv. voor de behandeling
behandeling van astma) is toegestaan.
19. Eerder gebruik van chloroquine, hydroxychloroquine, retigabine, vigabatrine
of thioridazine is niet toegestaan. Het gebruik van andere geneesmiddelen
waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze retinale toxiciteit veroorzaken
binnen één jaar voorafgaand aan inclusie, is niet toegestaan.
20. Klinisch significante afwijkingen in laboratoriumtestresultaten, bv.
ALT-waarden die de bovenlimiet van de normaalwaarde overschrijden met factor
1,5; tenzij het verhoogde ALT-niveau als van musculaire afkomst wordt beschouwd
(d.w.z. in de afwezigheid van ander bewijs van leverziekte), dat wordt
ondersteund door verhoogde creatine kinase en LDH. Creatine kineasewaarden die
buiten het bereik liggen, moeten worden gecontroleerd in het kader van de
onderliggende SMA-pathologie van de patiënt; verhoogde waarden sluiten de
patiënt niet per definitie uit van het onderzoek. In bepaalde gevallen van
onzekere of twijfelachtige resultaten kunnen tests die tijdens de screening
worden uitgevoerd, worden herhaald voorafgaand aan insclusie om geschiktheid te
bevestigen.
21. Donatie of verlies van bloed >=10% bloedvolume binnen 3 maanden voorafgaand
aan screening.
22. Vastgestelde of veronderstelde overgevoeligheid (bv. anafylactische
reactie) voor risdiplam of voor de bestanddelen van de formulering ervan.
23. Gelijktijdige ziekte of aandoening die voor interferentie kan zorgen met,
of behandeling ervan die voor interferentie zou kunnen zorgen met de uitvoering
van het onderzoek, of die, volgens de onderzoeker, een onaanvaardbaar risico
voor de patiënt in dit onderzoek zou betekenen.
24. Recente voorgeschiedenis (minder dan 1 jaar) van een oftalmologische ziekte
(bv. glaucoom niet onder controle door behandeling, centrale sereuze
retinopathie, inflammatoire/infectueuze retinitis tenzij dit duidelijk inactief
is, netvliesloslating, netvlieschirurgie, intra-oculair trauma, retinale
dystrofie of degeneratie, optische neuropathie of optische neuritis) die voor
interferentie zou kunnen zorgen met de uitvoering van het onderzoek zoals
beoordeeld door een oftalmoloog. Andere afwijkingen waargenomen bij screening
(bv. afwijkingen aan de netvlieslaag, oedeem, cystische of atropische
veranderingen) moeten worden besproken met de onderzoeker, de oftalmoloog en
met de sponsor, die gezamenlijk zullen beslissen of de patiënt kan worden
ingeschreven voor het onderzoek. Patiënten bij wie geen SD-OCT-meting van
toereikende kwaliteit kan worden verkregen bij screening, zullen niet worden
geincludeerd.
25. Elk voorafgaand gebruik van een remmer of inductor van FMO1 of FMO3
binnen 2 weken (of binnen 5 eliminatiehalfwaardetijden, welke van beide het
langst is) voorafgaand aan de dosering.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-506739-14-00 |
| EudraCT | EUCTR2016-004184-39-NL |
| CCMO | NL67869.041.18 |