Procalcitonine als parameter voor infectie bij pasgeborenen

Achtergrond: Perinatale infectie is een van de belangrijkste oorzaken van
kindersterfte ter wereld. Om snel, adequaat en veilig te behandelen is naast
een klinische blik ook adequate diagnostiek noodzakelijk. Hiervoor worden
verschillende parameters gebruikt. Op dit moment wordt, naast de bloedkweek als
gouden standaard, in de kliniek het C-reactieve proteïne (CRP) gebruikt om de
aanwezigheid en/of de mate van infectie in te schatten. Het hier beschreven
onderzoek bekijkt of procalcitonine (PCT) een betere voorspellende rol als
parameter kan vervullen. Het doel van deze studie is te bepalen of PCT geschikt
is om (in een vroeg stadium) te bepalen of er bij de pasgeborene infectie aan-
of afwezig is. Wij verwachten door de opgedane kennis in een eerder stadium het
wel of niet starten van antibiotica te kunnen bepalen. Het belang hiervan is
groot omdat antibiotica ook een groot en langdurig effect heeft op het
microbioom, wat op latere leeftijd kan resulteren in gezondheidsklachten als
allergie en obesitas. Het is dan ook van belang om waar mogelijk het gebruik
van antibiotica te reduceren.

Hypothese:
- PCT heeft bij verdenking op infectie bij de neonaat een sensitiviteit en
specificiteit voor infectie die hoog genoeg zijn om het aantal onterechte
behandelingen met antibiotica te reduceren.

Primaire doelstelling:
- Bepalen of PCT, gemeten in het navelstrengbloed, en het bloed van de
pasgeborenen, geschikt is om te bepalen of er bij de pasgeborene wel of geen
infectie aanwezig is.

Secundaire doelstellingen:
- Onderzoek of PCT als parameter geschikt is om te bepalen of er met
antibiotica moet worden gestart.
- Bepalen of PCT een hogere sensitiviteit en specificiteit heeft voor infectie
dan het CRP.

Deze studie betreft een multi-center, cohort onderzoek.
De inclusieperiode zal 24 maanden zijn vanaf de start van de studie.

De populatie zal bestaan uit pasgeborenen in het Spaarne Gasthuis Haarlem en
het Tergooi ziekenhuis. Neonaten die <7 dagen oud zijn zullen worden
geïncludeerd in het onderzoek.
In de praktijk betekent dit dat er vanuit drie groepen zal worden geïncludeerd,
namelijk:
1. De groep neonaten met maternale risicofactor(en) op infectie vóór de partus.
2. De groep neonaten zonder maternale risicofactor(en) vóór de partus, maar mét
een klinische verdenking op infectie postnataal gesteld door een arts.
3. De groep neonaten zonder risico of verdenking op infectie.

In de eerste groep zullen ouders/voogd zullen worden uitgenodigd tot deelname
aan het onderzoek bij de aanwezigheid van één of meer maternale risicofactoren
voor early-onset neonatale infectie vóór de partus zoals weergegeven in tabel
2b (richtlijn NVK *preventie en behandeling van early-onset neonatale
infecties*(5)). Ouders/voogd zullen zowel mondeling als via een patiënt
informatiefolder (PIF) van het onderzoek op de hoogte worden gebracht (zie
bijlage). Na toestemming tot deelname zal er om informed consent worden
gevraagd middels het toestemmingsformulier (zie bijlage). Bij deze neonaten zal
er na de partus navelstrengbloed worden afgenomen.

Het is standaard beleid om voor het starten met antibiotica bloed af te nemen
voor een volledig bloedbeeld met differentiatie, CRP en een bloedkweek. Op de
momenten dat er bij de deelnemende pasgeborene postnataal bloed wordt afgenomen
voor een CRP-bepaling, zal het restmateriaal van dit monster gebruikt worden
voor het onderzoek. Er vinden geen additionele bloedafnames plaats in het kader
van het onderzoek. Volgens de huidige richtlijn wordt er postpartum éénmaal een
CRP-bepaling uitgevoerd bij verdenking op infectie en éénmaal na 24 of 48 uur.
De PCT-metingen worden hieraan gekoppeld.
Uiteindelijk zullen de uitkomsten van (het verloop van) het PCT, de bloedkweek,
(het verloop van) het CRP, en het volledig bloedbeeld en differentiatie (VBB +
DIFF) worden gebruikt voor analyse.

In de tweede groep zullen pasgeborenen van <7 dagen oud zonder maternale
risicofactoren, maar mét een klinische verdenking op infectie gesteld door een
arts (tabel 3b), worden geselecteerd voor de studie. Bij hen zal bij een
bloedafname voor een klinische CRP-bepaling het restmateriaal voor de studie
worden gebruikt om later het PCT in te meten.

In de derde groep zullen pasgeborenen zonder risico of verdenking op infectie
worden geïncludeerd. Er zal specifiek gelet worden op de afwezigheid van
maternale risicofactoren voor early-onset neonatale infectie zoals weergegeven
in tabel 2b (richtlijn NVK *preventie en behandeling van early-onset neonatale
infecties*(5)).Bij deze neonaten zal er na de partus navelstrengbloed worden
afgenomen waaruit het PCT zal worden bepaald.

Voor bloedmonsters uit alle groepen geldt dat deze om logistieke redenen in
batches worden opgespaard waarna het PCT wordt geanalyseerd. Dit heeft tot
gevolg dat de behandelend arts niet op de hoogte kan worden gebracht van de
uitkomst van de PCT-bepaling. Wanneer de PCT-bepalingen eenmaal zijn uitgevoerd
zal toegang tot de individuele uitkomsten beperkt blijven tot het
onderzoeksteam.

Bij analyse zullen de deelnemende pasgeborenen met een negatieve bloedkweek
deel uitmaken van de controlegroep. Pasgeborenen met een positieve bloedkweek
zullen deel uitmaken van de *case-groep*. Er is gekozen voor een cohorte studie
waarbij voor iedere case 5 controles worden geïncludeerd.

Het PCT zal door het ziekenhuislaboratorium van het Spaarne Gasthuis worden
bepaald uit de (ingevroren) bloedmonsters van deelnemende patiënten. De
tussentijdse uitkomsten van deze studie zullen geen rol hebben in de
behandelstrategie van de deelnemende patiënten.

Daarnaast zullen van alle deelnemende patiënten, en hun moeders, klinische
parameters worden overgenomen vanuit het patiëntdossier zoals weergegeven in
tabel 2b en 3b, aangevuld door lichaamstemperatuur, bloeddruk, capillary
refill, ademhalingsfrequentie, hartfrequentie, saturatie, neurologische staat,
urine output, en medische argumentatie voor beslissingen. Alle data zal
gepseudonimiseerd worden verwerkt in de database.

Het PCT-niveau wordt gemeten in het navelstrengbloed na de partus. Hier zijn
voor zowel moeder als kind geen risico*s aan verbonden. Bij een verdenking op
infectie bij de pasgeborene kan door de behandelend arts een CRP test worden
afgenomen. Mocht dit het geval zijn dan zal tevens het PCT worden bepaald uit
hetzelfde buisje bloed dat wordt afgenomen voor de CRP-bepaling. Er wordt dus
geen extra bloedafname verricht. Dit betekent dat er voor de pasgeborene geen
bijkomende risico*s en lasten aan dit onderzoek verbonden zijn anders dan van
de reeds verrichte bloedafname.
Onderzoeksgegevens zullen niet worden gedeeld met de ouders/voogd van de
patiënt. De behandeling wordt niet beïnvloed door het onderzoek, tenzij door
tussentijdse analyse blijkt dat aanpassing gewenst is. De data zullen enkel
gepseudonimiseerd worden geanalyseerd en aan ouders zal mondeling en
schriftelijk informed consent worden gevraagd.

Er is geen direct voordeel voor patiënt of ouders indien zij meewerken aan het
onderzoek. Zij zullen echter wel een bijdrage leveren aan een mogelijke
verbetering van de diagnostiek en de hieruit voortvloeiende behandeling van
perinatale infectie voor toekomstige patiënten.