Haalbaarheid en effectiviteit van de toevoeging van IMM-101 (door verhitting gedood intact Mycobacterium obuense) aan de standaard behandeling met stereotactische radiotherapie bij lokaal gevorderde alvleesklierkanker patiënten (LAPC-2 studie).

Ongeveer 30-40% van de patiënten met alvleesklierkanker heeft lokaal gevorderde
alvleesklierkanker. Patiënten met lokaal gevorderde ziekte kunnen niet worden
geopereerd doordat de tumor is doorgegroeid in de omliggende organen of
bloedvaten, maar ze hebben geen klinisch detecteerbare metastasen op afstand.
De huidige behandelingsregimes bestaan uit neoadjuvante chemotherapie met
FOLFIRINOX, gevolgd door stereotactische radiotherapie. Ondanks trage
verbeteringen in de resultaten van de patiënt, resulteert deze strategie erin
dat slechts ongeveer een derde van de patiënten geopereerd kan worden waarna ze
nog gemiddeld 10-12 maanden leven als gevolg van de ontwikkeling van
uitgezaaide ziekte. Onlangs heeft verbeterd inzicht op het gebied van tumor
immunologie geleid tot vooruitgang en doorbraken in immunotherapeutische
strategieën voor de behandeling van kanker. Een dergelijke therapeutische
strategie is tumorvaccinatie. Dit is een manier om het immuunsysteem aan te
sporen om tumorcellen te herkennen en te vernietigen.
Bestralingstherapie kan fungeren als zo*n soort vaccin, waardoor de expressie
van celoppervlakreceptoren en de presentatie van tumorantigeen toeneemt en er
uiteindelijk zelfs een anti-tumor T-cel respons kan ontstaan. Een optimale
anti-tumorrespons vereist echter het immuunsysteem van een intacte gastheer en
zonder amplificatie is de anti-tumorimmuniteit die voortkomt uit
bestralingstherapie waarschijnlijk maar zeer beperkt daarom zal er een extra
vorm van stimulatie toegevoegd moeten worden om een optimaal effect te
bereiken.
Wij denken dat de combinatie van het stimuleren van de immuunreacties van het
lichaam in de aanwezigheid van een verhoogde blootstelling aan tumorantigeen
voldoende activatie van het immuunsysteem zal verschaffen om verdere tumorgroei
tegen te gaan. IMM-101, door zijn activering en rijping van antigeen
presenterende cellen, en vooral dendritische cellen, kan helpen bij de
antigeenverwerking en T-cel activatie, processen die niet goed werken in de
setting van lokaal gevorderde alvleesklierkanker. IMM-101 immunotherapie heeft
daardoor het potentieel om het immunogene anti-tumoreffect van
bestralingstherapie te optimaliseren.

Deze fase I/II-studie bestaat uit 2 opeenvolgende studieonderdelen. In het
eerste deel onderzoeken we de veiligheid van het combineren van IMM-101 met
SBRT bij 20 patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker die ten minste 4
cycli FOLFIRINOX-chemotherapie hebben voltooid. Als het veilig en haalbaar
geacht wordt (veiligheidsevaluatie vindt plaats na de derde vaccinatie van de
20e patient en wordt gedefinieerd als max. 6 van de 20 patiënten met een graad
4/5 toxiciteit gerelateerd aan de IMM-101 interventie) zullen we doorgaan met
het includeren van nog eens 18 patiënten om de werkzaamheid van combinatie van
IMM-101 met SBRT op basis van een verbetering van 1 jaar ziektevrije overleving
met 20%. Secundaire eindpunten zijn totale overleving, tijd tot locoregionale
progressie, tijd tot metastasen op afstand, haalbaarheid, veiligheid /
toxiciteit, resectievolume, tumorspecifieke immuunresponsen en kwaliteit van
leven / slaap.

Een open-label, niet-gerandomiseerde fase I/II single-center studie.

Zes intradermale injecties van IMM-101 (een vaccinadjuvans dat Heat-Killed Whole Cell Mycobacterium obuense bevat), beginnend 2 weken voorafgaand aan stereotactische bestraling. Tussen de derde en vierde injectie zal een onderbreking van vier weken zittenn. Toediening van IMM-101 zal worden uitgevoerd in week 0,2,4,8,10 en 12.

Patiënten ontvangen zes intradermale injecties met IMM-101 gedurende een
periode van 12 weken. Bovendien ondergaan ze extra bloedcollecties voor het
bepalen van tumor-specifieke immuunresponsen. Deze bloedcollecties kunnen
kneuzingen of lichte korte termijn ongemakken veroorzaken. Bovendien zullen
patiënten de instructie krijgen om gedurende twee perioden van 7 dagen een
Actiwatch te dragen om hun activiteitsniveau tijdens de dag en de duur van de
slaap gedurende de nacht te bepalen. Daarnaast zullen ze worden gevraagd om
vragenlijsten in te vullen voor de kwaliteit van leven (3 bezoeken) en slaap (2
bezoeken) tijdens de onderzoeksperiode. Afgezien van de tijd die nodig is om
deze vragenlijsten in te vullen, wordt van deze kwaliteit van
leven/slaapmetingen geen extra belasting verwacht.
In eerder uitgevoerde onderzoeken bleek de toediening van IMM-101 veilig te
zijn met een laag toxiciteitsprofiel. De belangrijkste bijwerkingen waren
beperkt tot lokale huidreacties, dus we verwachten geen grote bijwerkingen van
deze behandeling in onze patiëntenpopulatie. Omdat IMM-101 echter uit
lichaamsvreemd materiaal bestaat, kunnen niet alle reacties worden uitgesloten
en bestaat er enige onzekerheid over de veiligheid van het product. Daarom
zullen we eerst een beperkt aantal patiënten (n = 20) in het eerste gedeelte
van de studie opnemen om de veiligheid en haalbaarheid van IMM-101-toediening
vast te stellen voordat we de resterende patiënten (n = 18) in het volgende
deel zullen includeren.
Aangezien lokaal gevorderde alvleesklierkanker een dodelijke ziekte is met een
extreem slechte overlevingskans, vinden we dat de bovengenoemde risico's en
belasting opwegen tegen het potentiële voordeel voor patiënten die deelnemen
aan deze studie. Het onderzoek is opgezet om de veiligheid en haalbaarheid van
toediening van het IMM-101-product te testen, voordat een opvolgende fase
II-studie naar de veiligheid en werkzaamheid wordt uitgevoerd. Op deze manier
beperken we ongewenste effecten of gebrek aan werkzaamheid tot zo min mogelijk
patiënten.