Behouden van de functie van bloedplaatjes tijdens cardiopulmonaire bypass met aprotinine bij behandeling met dubbele plaatjes remming.

Uit onderzoek blijkt dat therapie met dubbele plaatjesremming, de combinatie
van aspirine met clopidogrel, ischemische complicaties reduceert bij patiënten
met acuut coronair syndroom (ACS).
ACS patiënten worden vaak behandeld met urgente of acute angiografie, gevolgd
door percutane interventie (PCI) of coronaire bypass chirurgie (CABG). In deze
patiënten geeft langdurige dubbele plaatjesremming een reductie in het risico
op nadelige ischemische gebeurtenissen. Hoewel het preoperatief gebruik van
aspirine alleen geen effect heeft op postoperatief bloeden, kan het gebruik in
combinatie met clopidogrel meer bloedverlies, meer transfusies en re-operaties
geven met mogelijk meer kans op verdere complicaties als gevolg. Patiënten die
hartchirurgie ondergaan behouden een significant risico op grote bloeding en
expositie aan bloedproducten. Ernstige bloeding en de noodzaak voor
peroperatieve transfusies zijn geassocieerd met een slechtere uitkomst.
Verschillende bloed-besparende strategieën laten een belangrijke verlaging zien
in de noodzaak voor allogene bloedproducten en zijn geïmplementeerd als
toevoeging op het profylactische gebruik van antifibrinolytische middelen.
Echter, dubbele plaatjesremming heeft als nadeel dat patiënten meer risico
hebben op bloedingen, met name als ze urgente of acute hartchirurgie nodig
hebben. Het is aangetoond dat clopidogrel in combinatie met aspirine voor een
CABG geassocieerd is met meer postoperatief bloedverlies en meer gebruik van
bloedproducten. De 2015 ESC richtlijnen voor het behandelen van ACS in
patiënten zonder persisterend ST-segment elevatie bevelen aan dat, bij
patiënten zonder tekenen van terugkerende of persisterende ischemie, het
verrichten van een CABG met 5 dagen uitgesteld kan worden voor het tijdelijk
staken van Clopidogrel of Ticagrelor of met 7 dagen uitgesteld kan worden voor
het tijdelijk staken van Prasugel. Aspirine moet gecontinueerd worden tijdens
de chirurgie, behalve in patiënten met een sterk verhoogd bloedingsrisico
(bijv. re-CABG of complexe gecombineerde procedures) of in patiënten die
bloedtransfusies weigeren. Voor deze groep mensen is het verstandig om de
aspirine 3-5 dagen voor de operatie te staken.
De recent gecombineerde EACTA-EACTS richtlijnen geven de aanbeveling om dubbele
plaatjesremming >5 dagen voor hartchirurgie te staken en antifibrinolytica
tranexaminezuur en aprotinine te gebruiken tijdens de operatie. Aprotinine
heeft laten zien dat het bloedverlies en de noodzaak tot transfusies verlaagd
in patiënten die een CABG ondergaan bij wie de dubbele plaatjesremming
gecontinueerd wordt tot binnen de 5 dagen voor de operatie. Een recente
prospectieve studie concludeerde echter dat ondanks het gebruik van
profylactisch tranexaminezuur, het bloedverlies bij met clopidogrel behandelde
patiënten met 22% was verhoogd. Dit geeft aan dat aprotinine de voorkeur geniet
bij patiënten behandeld met dubbele plaatjesremming. Recente publicaties
vermelden dat met dubbele plaatjesremming behandelde patiënten een geschikte
doelgroep zijn voor het gebruik van aprotinin. Aan de andere kant, chirurgische
technieken en patiënten bloed management procedures zijn veranderd in het
laatste decennium. Hierom kan het additionele voordeel van aprotinine
bediscussieerd worden.

Het risico van bloedverlies tijdens hartchirurgie hangt af van de combinatie
van het type chirurgische interventie aan de ene kant en het patiënten profiel
aan de andere kant. Klinische studies en experts meningen noemen patiënt
gerelateerde risico*s zoals preoperatieve anemie (Hb< 6mmol/L), lage
trombocyten (<125.000/mm3), verworden plaatjesdisfunctie (met name dubbele
plaatjesremming tot minder dan 5 dagen voor de operatie), erfelijke of
verworden coagulopathieën, vrouwelijk geslacht, leeftijd > 70 jaar en laag
lichaamsgewicht. Andere comorbiditeiten zijn hypertensie, Diabetes Mellitus,
perifeer vaatlijden, nierinsufficiëntie, astma, COPD, instabiele angina
pectoris en myocard infarct.
Meybohm et al publiceerde een risico stratificatie, gebaseerd op chirurgische
procedures, gedefinieerd als laag risico (predominante geïsoleerde CABG of een
enkele klepoperatie) en hoog risico (complexe chirurgie, bijv. re-sternotomie,
multiple klepoperaties, chirurgie van de aorta ascendens of de aortaboog, of
spoedchirurgie). Verlengde cardiopulmonaire bypass tijd en diepe hypothermie
zijn daarnaast ook herkend als hoog risico factoren.

Het doel van deze pilot studie is om de effectgrootte te verifiëren van een
onderzoek naar het gebruik van aprotinine vergeleken met het feitelijke
systemische gebruik van tranexaminezuur, bij patiënten die dubbele
plaatjesremming krijgen (hoog risico op bloeden) en een on-pump niet complexe
hartoperatie (CABG of een enkele klepoperatie) met een laag risico op bloeden
ondergaan. Dit wordt gedaan in een enkel centrum prospectieve cohort.

1. Primaire uitkomstmaten
Bepalen of aprotinine het verhoogde postoperatieve bloedverlies kan
terugdringen die geïnduceerd wordt door dubbele plaatjesremming in electieve
niet-complexe hartoperaties.

2. Secundaire uitkomstmaten
Bepalen of aprotinine de noodzaak tot transfusies met allogene bloedproducten
verlaagd bij patiënten die behandeld worden met dubbele plaatjesremming en
niet-complexe hartoperaties ondergaan. Tevens bepalen of het middel veilig in
gebruik is en goed getolereerd wordt.

Deze fase II studie is een enkel centrum, onderzoeker geïnitieerde,
gerandomiseerde, enkelblinde controle studie. De studie zal worden uitgevoerd
bij proefpersonen die een electieve niet-complexe hartoperatie ondergaan en
daarbij dubbele plaatjesremming krijgen. Niet-complexe hartchirurgie wordt
gedefinieerd als een CABG of een enkele klepoperatie. De studie wordt
uitgevoerd in een enkel centrum in Zwolle, Nederland door de afdelingen
Cardiothoracale chirurgie en Cardiothoracale anesthesie en de Intensive Care.
De studie bestaat uit een interventiegroep van 29 proefpersonen en een controle
groep van 29 proefpersonen. Dit maakt in totaal 58 proefpersonen. Het werven
van voldoende proefpersonen zal ongeveer 12 maanden duren. Het basisonderzoek
(inclusief het tekenen van het informed consent document) van potentiële
proefpersonen zal beginnen op 01-03-2020 en de data van de laatste
geïncludeerde patiënt zou compleet moeten zijn op 01-03-2021 (12 maanden).
Tezamen met het analyseren van de resultaten, zal de studie ongeveer 12 maanden
duren.
Observatie van elke individuele proefpersoon zal bestaan uit een gedetailleerde
evaluatie van de dag van het basisonderzoek (dag -3 tot -1) tot 30 dagen
postoperatief voor de SF-36, EuroQol en SAE afnames. Data voor het primaire
eindpunt zal verzameld worden binnen 24 uur na toediening van de
studiemedicatie.

6.1 beschrijving van studie medicatie Aprotinine Aprotinine is geclassificeerd als een subklasse antihemorragisch middel, protease remmer, ATC-code B02AB01. Aprotinine is een niet specifiek serine protease remmer met antifibrinolytische kenmerken. Door het vormen van reversibele stoichiometrisch enzymremmende complexen remt aprotinine humaan trypsine, plasmine en plasmakallikrein. Aprotinine heeft een bredere therapeustiche basis vergeleken met tranexaminezuur omdat het naast het voorkomen van formatie van plasmine door het blokken van tissue plasminogeen activator (tPA), ook plasmine direct remt. Tevens heeft aprotinine positieve effecten tijdens cardiopulmonale bypass (CPB) door de lage intrinsieke anticoagulatie (remmer van trombine en trombine generatie door tissuefactor), anti-inflammatoire werking, verminderen van cardiale oxidatieve stress en de bescherming tegen inactivatie van trombocyten. 6.2 samenvatting van bevindingen van klinische studies Meerdere studies hebben de effecten van aprotinine vergeleken met tranexaminezuur beschreven. De te verwachten effect grootte in de vermindering van postoperatief bloedverlies van een aantal studies wordt weergegeven in tabel 1 (zie protocol). Er zijn twee studies verricht die het effect van aprotinine bij therapie met dubbele plaatjesremming beschrijven. Echter, deze studies zijn placebo gecontroleerd gedaan en er werd geen tranexaminezuur toegediend in de controle groep. Een recente meta analyse heeft de veiligheid van aprotinine vergeleken met tranexaminezuur en amino-caproinezuur. De resultaten van deze analyse worden samengevat in figuur 1 (zie protocol). 6.3 Beschrijving van de toedieningsweg Aprotinine wordt intraveneus toegediend en er wordt een reservoir aan het extracorporale circuit toegevoegd. Het verwachte extra volume moet in acht worden genomen en voor gecorrigeerd worden met in acht neming van de totale vochtbalans. 6.4 Beschrijving van de dosering De dosering bestaat uit een testdosis van 10,000 KIU intraveneus. Dit wordt gevolgd door het resterende deel van de oplaaddosis, een totaal van 1milj. KIU. De oplaaddosis wordt gevolgd door het starten van continue intraveneuze toediening van 250,000 KIU/uur totdat de borstkas gesloten wordt. Tevens wordt er de extracorporale pomp geprimed met een additionele 1milj. KIU. 6.5 Het middel wordt bewaard op kamertemperatuur en wordt onder steriele condities direct van de verpakking als oplaaddosering (intraveneus of als pomp primingsoplossing) gebruikt of direct opgezogen in een steriele spuit van 50ml voor de continue intraveneuze toediening.

1. Het onderzoek brengt geen extra tijdsbelasting met zich mee. Proefpersonen
dienen dezelfde vragenlijsten in te vullen en dezelfde onderzoeken te ondergaan
als patiënten die niet mee doen met de studie.
2. Er wordt na inleiding van de anesthesie eenmalig 5ml extra bloed afgenomen
voor de verify now test. Deze test wordt niet standaard gedaan en is dus een
extra belasting.
3. Proefpersonen lopen het risico op bijwerkingen van het studie medicijn. Deze
worden genoemd onder het kopje *Interventie*
4. Patiënten hebben een verhoogd risico op een myocardinfarct t.o.v. standaard
therapie