Vasculair Ehlers-Danlos-syndroom - het COL3A1-gen
Een uitgebreid onderzoek naar het natuurlijk beloop

Vasculair Ehlers-Danlos-syndroom (MIM # 130050) (vasculaire EDS, vEDS, VEDS,
voorheen EDS type IV of arteriële-ecchymotische EDS genoemd) is een erfelijke
bindweefselaandoening die wordt veroorzaakt door heterozygote pathogene
varianten / kopie-aantal variaties (CNV) in het COL3A1 gen (MIM * 120180) (Pope
et al. 1975; Pepin et al 2014; Frank et al 2015; Byers et al. 2017; Malfait et
al. 2017; Frank et al 2019). Meestal bestaan **varianten uit heterozygote
missense glycinesubstituties in de zich herhalende (Gly-X-Y)n-sequentie van de
collageen-drievoudige helix of een heterozygote splice-variant die leidt tot
exon-skipping (Frank et al. 2019). Bi-allelische varianten in het COL3A1-gen
zijn gevonden bij minder dan 1% van alle aangedane personen (Plancke et al
2009; Jorgensen et al 2015). Patiënten met een nulmutatie hebben meestal een
milder fenotype dan andere patiënten (Byers et al 2017). Zelden vormen
varianten in het COL1A1-gen een fenocopie van de stoornis (specifieke
heterozygote substituties van arginine naar cysteïne) (Malfait et al 2017). Het
COL3A1-gen codeert voor type III collageen, dat een belangrijke component is
van de extracellulaire matrix van holle organen en bloedvaten (Watanabe en
Shimada 2008; Byers et al. 2017). Moleculaire defecten in het gen leiden
meestal tot structurele veranderingen in de pro-alfa1 (III) -ketens (of zelden
in verlies van expressie van het gen) en veroorzaken weefselfragiliteit die
leidt tot meer frequent hematomen, arteriële- en intestinale gevoeligheid,
spontane pneumothorax en baarmoeder, cervicale en/of vaginale fragiliteit
tijdens de zwangerschap/partus (Byers et al 2017; Frank et al 2019). Een tekort
aan collageen type III kan leiden tot levensbedreigende gebeurtenissen zoals
aneurysma-, -dissectie van de aorta en overmatige postpartum bloeding (Hammond
en Oligbo 2012; Naing et al 2014). Vroegtijdige herkenning van de stoornis in
combinatie met moleculaire testen zal leiden tot gepaste bewaking van patiënten
met als doel de morbiditeit en mortaliteit te verminderen, aangezien de mediane
levensverwachting 48-51 jaar is (Pepin et al. 2000; Lum et al 2011; Hammond en
Oligbo 2012; Pepin et al 2014; Eagleton 2016; Byers et al 2017; Frank et al
2019). Bovendien maakt de identificatie van een pathogene variant genetisch
testen bij familieleden mogelijk en biedt het de mogelijkheid van prenatale en
pre-implantatie genetische testen. Als een pathogene variant in het COL3A1-gen
(of het COL1A1-gen) ontbreekt, moeten alternatieve diagnoses worden overwogen,
zoals het syndroom van Marfan of Loeys-Dietz (Byers et al. 2017; Malfait et al
2017). Herziene diagnostische criteria voor vEDS zijn gepubliceerd in 2017
(Malfait et al 2017). Patiënten met vEDS kunnen baat hebben bij behandeling met
Celiprolol (een bèta-1-adrenoreceptorantagonist met een bèta-2-
adrenoreceptoragonistische werking), omdat de eerste klinische studie
veelbelovende resultaten liet zien met lagere cardiovasculaire mortaliteit en
morbiditeit voor patiënten die met dit middel worden behandeld (Ong et al 2010;
Frank et al. 2019).

Primaire doelstelling: Verdere afbakening van de natuurlijke geschiedenis en de
feno-/genotype relatie van vEDS patiënten met een heterozygote pathogene
variant in het COL3A1-gen.

Secundaire doelstellingen:
1. redenen voor verwijzing voor genetische analyse; 2. alle mutaties op een rij
zetten; 3. zijnde herziene diagnostische criteria van 2017 gevoelig genoeg om
de patiënten in ons cohort te detecteren?; 4. gemiddelde leeftijd tot eerste
vasculaire / ruptuurgebeurtenis; 5. totale overleving; 6. milder fenotype in
mutaties resulterend in haplo-insufficiëntie; 7. FTAAD-fenotype; 8.
non-penetratie; 9. opname van presymptomatische tests bij familieleden; 10.
Prenatale diagnostiek (PND) / pre-implantatie genetische testen (PGT)
uitgevoerd; 11. zwangerschapscomplicaties bij mutatiedragers, evalueren of
opname van niet-geteste vrouwen met een risico van 50% haalbaar is in de
risicobeoordeling.

De studie betreft klinisch multicenter onderzoek uitgevoerd in een cohort van
vEDS-patiënten.
Gegevens zullen zowel retrospectief uit medische dossiers als cross-sectioneel
(anamnese en lichamelijk onderzoek) tijdens een bezoek aan de polikliniek
worden verzameld.

Omdat wij een observationele niet-invasieve studie zullen uitvoeren zonder
behandeling van de patiënten, zijn veiligheidsrisico's niet waarschijnlijk of
verwacht.