Een gerandomiseerd, open-label, multicenter, fase 3 onderzoek waarin rovalpituzumab tesirine vergeleken wordt met topotecan in proefpersonen met gevorderde of gemetaseerde kleincellige longkanker met hoge expressie van DLL3, die tijdens of volgend op eerstelijns platinumhoudende chemotherapie eerste ziekte progressie vertonen (TAHOE)

Kleincellige longkanker (small cell lung cancer, SCLC) heeft een belangrijke
onvervulde medische urgentie. Jaarlijks zijn er 220.000 nieuwe gevallen van
longkanker in de VS en in 15 - 20% van de gevallen is dit SCLC. SCLC kan worden
onderverdeeld in verschillende stadia door middel van de TNM-classificatie of
de Veterans Administration Lung Study Group (VA LG) classificatie, die
onderscheid maakt tussen beperkte en vergevorderde SCLC. Ongeveer tweederde van
de nieuw gediagnosticeerde patiënten hebben een vergevorderd stadium van SCLC.

Standaard behandeling voor alle patiënten bestaat uit chemotherapie met
platinum-houdende stoffen in combinatie met etoposide of irinotecan. Voor
patiënten met een beperkt stadium SCLC kan er gelijktijdig of aansluitend
involved-field radiotherapie van de borstkas worden toegepast. Respons op de
eerstelijnsbehandeling is hoog, variërend van 70-90% voor beperkte SCLC en
60-70% voor vergevorderde SCLC. Echter is de respons vaak niet blijvend: het
percentage dat terugvalt is hoog in het beperkte stadium en bijna gelijk in het
vergevorderde stadium, wat leidt tot een mediane overleving van respectievelijk
14-20 maanden en 9-11 maanden.

Opties voor patiënten met terugval na therapie zijn beperkt. De topoisomerase
I-remmer topotecan is momenteel het enige middel met wereldwijde goedkeuring,
maar de werkzaamheid van dit middel is niet voldoende en de toxiciteit is
significant. Het zoeken naar nieuwe tweedelijns therapieën met als doel om de
ziekte langer onder controle te houden en de mediane overleving te verbeteren
is daarom gerechtvaardigd.

De positieve resultaten van een fase I studie rechtvaardigen de verdere
ontwikkeling van Rova-T in een klinische setting.

Het primaire einddoel is om te evalueren of rovalpituzumab tesirine, in
vergelijking met topotecan, de overall survival rate (OS) verbetert in
patiënten met DLL3high SCLC die progressie hebben na of tijdens eerstelijns
behandeling met platinum-chemotherapie.

De secundaire doelen van het onderzoek zijn:
1. Evalueren of behandeling met Rova-T de progressie-vrije overlevingskans
(PFS) verbetert in patiënten met vergevorderde SCLC of uitgezaaide DLL3high
SCLC, die ziekteprogressie hebben tijdens of na eerstelijns
platinum-chemotherapie;
2. De duration of response tussen de twee armen vergelijken;
3. Het effect van rovalpituzumab tesirine op de pharmacokinetiek (PK) en
immugeniciteit evalueren;
4. Evalueren van het effect op gerapporteerde resultaten bij patiënten
behandeld met Rova-T vergeleken met patiënten behandeld met topotecan, die
vergevorderde SCLC of metastatische DLL3high SCLC en ziekteprogressie hebben
tijdens of na eerstelijns platinum-chemotherapie.
5. Om te beoordelen of de behandeling met rovalpituzumab tesirine het
objectieve responspercentage (ORR) en klinisch voordeel verbetert vergeleken
met topotecan bij proefpersonen met gevorderde of gemetastaseerde DLL3-hoge
SCLC die voor de eerste keer ziekteprogressie hebben tijdens of na eerstelijns
platinum-chemotherapie.
6. Om de duur van de objectieve respons tussen de twee behandel armen te
vergelijken.

Dit is een gerandomiseerde, open-label, multicenter, fase 3-studie, die Rova-T
met topotecan vergelijkt in patiënten met vergevorderde SCLC of uitgezaaide
DLL3high SCLC, die ziekteprogressie hebben tijdens of na eerstelijns
platinum-chemotherapie. Patiënten zullen 2:1 gerandomiseerd worden en zullen
respectievelijk Rova-T of topotecan toegediend krijgen. Patiënten die Rova-T
toegediend krijgen, zullen ook twee keer per dag 8 mg dexamethason oraal
innemen op Dag -1, Dag 1 en Dag 2 van elke kuur met Rova-T. Overleving van de
patiënt wordt gevolgd tot datum van overlijden, wanneer de patiënt niet meer
gevolgd kan worden, wanneer de patiënt toestemming voor studiedeelname intrekt
of wanneer het onderzoek wordt gestopt door AbbVie, welke van voorgaande zich
het eerst voordoet.

De randomisatie zal gebeuren op basis van de volgende stratificatiefactoren:
geschiedenis van hersenmetastases (ja/nee), eerdere PCI voor patiënten zonder
eerdere hersenmetastases (ja/nee), gevoeligheid voor eerstelijns
platinum-chemotherapie en LDH tijdens screening (> ULN / <= ULN). Er zullen
wereldwijd ongeveer 411 patiënten geïncludeerd worden in dit onderzoek.

Patiënten in de Rova-T-arm zullen op dag 1 van de 42 dagen tellende kuur (IV) toegediend krijgen en twee keer per dag 8 mg dexamethason oraal innemen op Dag -1, Dag 1 en Dag 2 van elke kuur met Rova-T. Deze middelen zullen 2 kuren worden toegediend, tenzij het gewenst is de medicatie eerder stop te zetten, of 2 extra kuren zullen worden toegediend aan patiënten die voldoen aan de criteria zoals beschreven in het protocol. Patiënten in deze therapiearm zullen afspraken bij het ziekenhuis hebben voor de screening, dag 1/22 van elke kuur, einde van de behandeling (EoT) en elke 6 weken tijdens de nabehandelingsfase. Patiënten worden geadviseerd om onbeschermde blootstelling aan zonlicht te vermijden vanwege de door Rova-T geïnduceerde gevoeligheid voor zonlicht. Patiënten in de topotecan-arm zullen op dag 1-5 van de 21 dagen tellende kuur mg/m2 topotecan (IV) toegediend krijgen (of minder als dit lokaal wordt voorgeschreven). Alle patiënten in deze therapiearm zullen topotecan ontvangen tot ziekteprogressie, tenzij het gewenst is de medicatie eerder stop te zetten vanwege onaanvaardbare toxiciteit of een andere reden. Patiënten in deze therapiearm zullen afspraken bij het ziekenhuis hebben voor de screening, dag 1-5 van elke kuur, einde van de behandeling (End of Treatment, EoT) en elke 6 weken tijdens de nabehandelingsfase. Ziekteprogressie zal bij beide therapiearmen elke 6 weken worden geëvalueerd door middel van een CT-scan. Op dag 1 van elke kuur zal er een echo plaatsvinden, om pericardiale vochtophoping te beoordelen. Patiënten zullen hun gewicht bijhouden door middel van een dagelijkse vragenlijst vochtophoping. Een EoT-bezoek zal plaatsvinden als er ziekteprogressie wordt ontdekt of als de patiënt aan andere criteria voldoet die het stopzetten van de behandeling vereisen. Het EoT-bezoek is het laatste bezoek tijdens de behandelingsfase, hierna vindt nabehandelingsfase (post-treatment follow-up, PTFU) en/of het monitoren van de overleving plaats. Patiënten die geen ziekteprogressie vertonen, zullen elke 6 weken na de laatste dosering van het onderzoeksmedicijn een PTFU-bezoek hebben. Patiënten zullen gemonitord worden voor overlevings als ze ziekteprogressie hebben of als hun medicatie is stopgezet. Tijdens het monitoren wordt de patiënt elke 6 weken gecontacteerd voor zowel opvolgende anti-kankertherapieën als overlevingsstatus. De bezoeken zullen elke 6 weken (±1 week) plaatsvinden, tot datum van overlijden, wanneer de patiënt niet meer gevolgd kan worden, wanneer de patiënt toestemming intrekt of wanneer het onderzoek wordt gestopt door AbbVie, welke van voorgaande zich het eerst voordoet.

De belasting voor patiënten bestaat uit extra bezoeken aan het ziekenhuis, twee
ECG*s, twee echo*s, extra bloedafname bovenop standaard bloedafnames, dagelijks
wegen, invullen van QoL-vragenlijsten en de vochtophopingsvragenlijst,
6-wekelijkse CT-scans en vier urineanalyses. Patiënten zullen in het onderzoek
blijven tot er ziekteprogressie is geconstateerd of wanneer er andere criteria
voor stopzetting zijn. Als de patiënt in het onderzoek zit, mogen er geen
andere anti-kankertherapieën worden gestart.

De meest voorkomende adverse events na behandeling (treatment-emergent adverse
events, TEAE) die gerelateerd zijn aan Rova-T zijn vermoeidheid (35%),
pleuravocht (28%) en perifeer oedeem (26%). Verwante TEAE-groepen van graad 3
of hoger zijn onder andere thrombocytopenie (10%), sereus vocht (13%) en
huidreacties (10%). Daarnaast heeft preklinisch toxicologisch onderzoek in
ratten en java-apen het beenmerg, longen, lever en nieren geïdentificeerd als
mogelijke plekken waar adverse events kunnen optreden.