1. Het vergelijken van pembrolizumab plus enzalutamide plus ADT met placebo plus enzalutamide plus ADT voor wat betreft radiografische progressievrije overleving (radiographic progression-free survival, rPFS).2. Het vergelijken van pembrolizumab…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Voortplantingsorgaanneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd, mannelijk
- Prostaataandoeningen (excl. infecties en ontstekingen)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- radiografische progressievrije overleving (radiographic progression-free
survival, rPFS): de tijd vanaf randomisatie tot radiografische progressie, of
overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
- algehele overleving (overall survival, OS): de tijd vanaf randomisatie tot
overlijden, ongeacht de oorzaak.
Secundaire uitkomstmaten
- tijd vanaf randomisatie tot initiatie van de eerste navolgende
kankerbehandeling of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
- tijd vanaf randomisatie tot de eerste skeletale symptomen.
- tijd tot PSA-progressie
- tijd tot radiografische progressie in de weke weefsels
- tijd vanaf randomisatie tot de progressie van pijn
- tijd vanaf randomisatie tot progressie van de ziekte zoals bepaald door de
onderzoeker
- een daling van >=50% ten opzichte van de baseline
- PSA <0.2ng/ml tijdens studie interventie
- duur van de respons
- de veiligheid en verdraagzaamheid (bijwerkingen)
Achtergrond van het onderzoek
Prostaatkanker staat wereldwijd op de tweede plaats van meest voorkomende
gediagnosticeerde kankersoorten bij mannen. Hoewel het bij veel mannen gaat om
een lokale ziekte die vaak definitief behandeld wordt met bestraling of een
operatie, krijgt ongeveer een derde van de mannen te maken met een
recidiverende ziekte en ontwikkelen zij gemetastaseerde prostaatkanker. Zodra
prostaatkanker is gemetastaseerd zijn er geen curatieve behandelingen meer en
is de verwachte mediane overleving minder dan vijf jaar. Patienten met
metastasen worden doorgaans eerst behandeld met ADT, meestal met een
LHRH-agonis of antagonist die resulteert in de onderdrukking van de productie
van testosteron in de testes. Dit volstaat vaak om de ziekte enige tijd, in
veel gevallen jaren, onder controle te houden. Prostaatkanker vertoont echter
onveranderljk progressie en vereist aanvullende systemische therapieën om de
ziekte opnieuw onder controle te krijgen.
De huidige standaardzorg voor patiënten met de diagnose mHSPC met een hoog
volume of een hoog risico bestaat uit een combinatie van docetaxel of
abirateron en ADT. Meer recentelijk is duidelijk geworden dat een combinatie
van ADT met tweede generatie androgeenreceptorremmers apalutamide of
enzalutamide resulteert in een significante verbetering van de algemene
overleving. Hoewel deze therapieën aanvankeljik effectief zijn, bezwijken
patienten steevast aan hun ziekte en neemt de effectiviteit van de
daaropvolgende therapieën af na progressie bij de eerdere therapie. Er blijft
dus een significante behoefte bestaan aan nieuwe therapieën of
combinatieregimes voor patiënten met uitgezaaide prostaatkanker.
Pembrolizumab is een krachtig, gehumaniseerd IgG4 monoklonaal antilichaam met
hoge specificiteit van binding aan de PD-1-receptor, waardoor de interactie
ervan met PD-L1 en PD-L2 wordt geremd. Op basis van preklinische in vitro
gegevens heeft pembrolizumab een hoge affiniteit en krachtige
receptorblokkerende activiteit voor PD-1. Pembrolizumab heeft een aanvaardbaar
preklinisch veiligheidsprofiel en is in kinische ontwikkeling als een
IV-immunotherapie voor gevordere maligniteiten. Keytruda® (pembrolizumab) wordt
geïndiceerd voor de behandeling van patiënten in het geval van een aantal
verschillende indicaties.
De PD-1-receptor-ligandinteractie is een belangrijke route die door tumoren
wordt 'gekaapt' om immuuncontrole te onderdrukken. De normale functie van PD-1,
die onder gezonde omstandigheden tot expressie wordt gebracht op het
celoppervlak van geactiveerde T-cellen is het naar omlaag moduleren van
ongewenste of buitensporige immuunresponsen, waaronder auto-immuunreacties. De
PD1/PD-L1-route is bijgevolg een aantrekkelijk doelwit voor therapeutische
interventie bij mHSPC.
Doel van het onderzoek
1. Het vergelijken van pembrolizumab plus enzalutamide plus ADT met placebo
plus enzalutamide plus ADT voor wat betreft radiografische progressievrije
overleving (radiographic progression-free survival, rPFS).
2. Het vergelijken van pembrolizumab plus enzalutamide plus ADT met placebo
plus enzalutamide plus ADT voor wat algemene overleving betreft (overall
survival, OS)
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase
3-onderzoek bij deelnemers met mHSPC naar pembrolizumab in combinatie met
enzalutamide en ADT versus placebo in combinatie met enzalutamide en ADT.
Ongeveer 1232 proefpersonen zullen willekeurig ingedeeld worden in een
verhouding van 1:1 naar één van de twee behandelingsgroepen na een
screeningperiode van maximaal 42 dagen. Er kan niet tussen de
behandelingsgroepen overgeschakeld worden.
Groep 1: Pembrolizumab 200mg om de drie weken (Q3W) in combinatie met
enzalutamide 160mg eenmaal daags (QD)
Groep 2: Placebo Q3W in combinatie met enzalutamide 160mg QD
Tweede behandeling (second course retreatment): Patiënten pembrolizumab hebben
gekregen en stoppen na clinical response, of na de volledige 35 cycli te hebben
gehad, en die daarna progressie vertonen, kunnen mogelijk in aanmerking komen
voor een additionele behandelperiode met maximaal 17 cycli pembrolizumab
(ongeveer 1 jaar).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Groep 1: Pembrolizumab 200mg om de drie weken (Q3W) in combinatie met enzalutamide 160mg eenmaal daags (QD) Groep 2: Placebo Q3W in combinatie met enzalutamide 160mg QD
Inschatting van belasting en risico
Voor dit onderzoek zullen de patiënten worden blootgesteld aan een aantal
invasieve procedures zoals het nemen van een biopt bij de eerste visite (alleen
wanneer er geen tumorweefsel meer beschikbaar is (van <12 maanden voorafgaand
aan screening), bloedafnames, het aanleggen van een IV-infuuslijn, CT/MRI of
botscans, lichamelijke onderzoeken, mogelijk confronterende vragenlijsten en er
wordt aan de patiënt gevraagd op gezette tijden naar het ziekenhuis te komen.
Pembrolizumab of placebo zal via de infuuslijn toegediend worden aan patiënten,
gedurende cycli van drie weken, tot een maximum van 35 behandelingen.
Behandeling met enzalutamide start op dezelfde dag als dag 1 van cyclus 1 met
pembrolizumab/placebo en zal doorgaan volgens een dagelijkse doseringscyclus
tot wordt voldaan aan criteria voor stopzetting (bijvoorbeeld ziekteprogressie).
Het kan niet worden gegarandeerd dat deelnemers aan klinische onderzoeken
rechtstreeks baat ondervinden van de studie-interventie tijdens de deelname,
omdat klinische onderzoeken zijn bedoeld om informatie te verkrijgen over de
veiligheid en werkzaamheid van een experimenteel geneesmiddel. Pembrolizumab
werd toegediend aan een groot aantal kankerpatiënten met een grondig gekenmerkt
veiligheidsprofiel en kreeg wettelijke goedkeuring voor meerdere soorten
kanker. Over het algemeen wordt pembrolizumab goed verdragen in doses tot en
met 10mg/kg om de twee weken (Q2W). Pembrolizumab bleek ook effectief te zijn
bij verschillende soorten kanker.
Publiek
Waarderweg 39 39
Haarlem 2031 BN
NL
Wetenschappelijk
Waarderweg 39 39
Haarlem 2031 BN
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Heeft histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat,
met niet-kleincellige histologie.
2. Heeft gemetastaseerde ziekte zoals beoordeeld door de onderzoeker en
geverifieerd door BICR (voorafgaand aan randomisatie) door ofwel >=2 botlaesies
op botscan en/of viscerale ziekte door CT/MRI.
3. Eenmaal gerandomiseerd, moet de deelnemer bereid zijn om continu ADT te
handhaven met een LHRH-agonist of antagonist tijdens de onderzoeksbehandeling
of een geschiedenis van bilaterale orchiëctomie hebben.
4. Heeft een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 beoordeeld binnen 10 dagen na
randomisatie.
5. Deelnemers die botresorptietherapie ondergaan moeten aan een stabiel
dosisregime zitten gedurende >=4 weken voorafgaand aan randomisatie.
6. Laat een toereikende orgaanfunctie zien
7. Is mannelijk, >=18 jaar oud op het moment van ondertekenen van de
geïnformeerde toestemming.
8. Gaat akkoord met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende ten
minste 120 dagen na de laatste dosis studie-interventie:
• Zich te onthouden van het doneren van sperma
PLUS ofwel:
• Zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap als dit de gebruikelijke
levensstijl is van de deelnemer en zijn voorkeur geniet en ermee instemmen om
zich te blijven onthouden
OF
• In te stemmen met het gebruik van anticonceptie, tenzij bevestigd wordt dat
zij azoöspermisch zijn (vasectomisch of secundair aan medische oorzaak)
9. De deelnemer (of wettelijke vertegenwoordiger, indien van toepassing)
verstrekt schriftelijke toestemming/instemming voor het onderzoek op basis van
informatie.
10. Heeft nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie (verkregen binnen 12 maanden
na screening) aangeleverd uit zacht weefsel dat niet eerder is bestraald.
Indien een nieuw biopt echter niet haalbaar is, kunnen deelnemers een
gearchiveerd tumorweefselstaal afstaan na overleg met de sponsor (SCF).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Aanwezigheid van een bekende bijkomende maligniteit die progressie vertoonde
of actieve behandeling vereiste in de afgelopen 3 jaar
2. Heeft een actieve auto-immuunziekte die in de afgelopen 2 jaar systemische
behandeling vereiste
3. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt chronische systemische
behandeling met steroïden (in doseringen die 10 mg dagelijks prednison of
gelijkwaardig overschrijden) of een andere vorm van immunosuppressieve
behandeling binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie.
4. Heeft een voorgeschiedenis van of een op dit moment aangetoonde aandoening,
behandeling of afwijkende laboratoriumwaarde die de resultaten van het
onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname gedurende de gehele onderzoeksduur
voor de deelnemer zou kunnen belemmeren of die naar het oordeel van de
behandelend onderzoeker niet in het beste belang van de deelnemer is.
5. Heeft een belangrijke ingreep ondergaan, inclusief lokale
prostaatinterventie (exclusief prostaatbiopsie) binnen 28 dagen voorafgaand aan
randomisatie en is niet voldoende hersteld van de toxiciteiten en/of
complicaties.
6. Heeft een maagdarmstelselaandoening die de absorptie aantast
7. Is niet in staat tabletten/capsules door te slikken.
8. Heeft een actieve infectie heeft die systemische behandeling vereist.
9. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor
behandeling met steroïden vereist was of huidige aanwezigheid van pneumonitis
10. Heeft bekende actieve hiv-, hepatitis B-virus of HCV
11. Heeft bekende of vermeende CNS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis
12. Heeft bekende psychiatrische of aan middelenmisbruik gerelateerde
stoornissen die het naleven van de onderzoeksvereisten zouden bemoeilijken.
13. Heeft een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen of een aandoening die
kan leiden tot toevallen
14. Heeft een voorgeschiedenis van bewustzijnsverlies binnen 12 maanden voor
het screeningbezoek
15. Heeft een myocardinfarct gehad of ongecontroleerde angina pectoris binnen 6
maanden voorafgaand aan randomisatie.
16. Heeft (een voorgeschiednenis van) New York Heart Association klasse III of
IV congestief hartfalen
17. Heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire
aritmieën
18. Heeft een voorgeschiedenis van Mobitz II tweedegraads of derdegraads
hartblok zonder dat een pacemaker werd geplaatst.
19. Lijdt aan hypotensie, zoals aangegeven door een systolische bloeddruk van
<86 mm Hg tijdens het screeningbezoek.
20. Lijdt aan bradycardie, zoals aangegeven door een hartslag van <50 slagen
per minuut bij de ECG-screening
21. Lijdt aan ongecontroleerde hypertensie, zoals aangegeven door een
systolische bloeddruk van >170 mm Hg of diastolische bloeddruk van >105 mm Hg
tijdens het screeningsbezoek
22. Heeft overgevoeligheid (>= graad 3) voor pembrolizumab en/of een van de
hulpstoffen.
23. Is overgevoelig voor enzalutamide of een van de capsule-onderdelen,
waaronder Labrasol, gebutyleerd hydroxyanisol, en gebutyleerd hydroxytolueen.
24. Heeft eerder farmacotherapie, bestraling of chirurgie gehad voor
gemetastaseerde prostaatkanker met de volgende uitzonderingen:
a. Tot 3 maanden van ADT met LHRH-agonisten of antagonisten of orchiëctomie met
of zonder gelijktijdige eerste generatie anti-androgenen voorafgaand aan
randomisatie, zonder radiografisch bewijs van ziekteprogressie of stijgende PSA
vóór de randomisatie wanneer de deelnemer niet werd behandeld met docetaxel
voor gemetastaseerde prostaatkanker.
b. Mag 1 kuur met palliatieve bestraling of chirurgische therapie hebben om
symptomen als gevolg van gemetastaseerde ziekte te behandelen als het minstens
4 weken voorafgaand aan randomisatie werd toegediend
c. Voor deelnemers met een laag volume gemetastaseerde ziekte (gedefinieerd als
<4 botlaesies), mag 1 kuur definitieve radiotherapie (d.w.z. EBRT) aan de
prostaat worden gegeven als deze minstens 4 weken voorafgaand aan randomisatie
werd toegediend.
d. Maximaal 6 cycli van docetaxel-therapie waarbij de laatste toediening van de
behandeling is afgerond binnen 2 maanden na randomisatie en wanneer er geen
bewijs is van ziekteprogressie tijdens of na voltooiing van docetaxel-therapie.
Bij deze deelnemers is tot 6 maanden ADT met LHRH-agonisten of -antagonisten of
orchiëctomie met of zonder gelijktijdige eerste generatie anti-androgenen
toegestaan.
25. Heeft eerder ADT ontvangen als neoadjuvante/adjuvante therapie voor
niet-gemetastaseerde prostaatkanker gedurende >39 maanden of binnen 9 maanden
voorafgaand aan randomisatie of met bewijs van ziekteprogressie tijdens het
ontvangen van ADT.
26. Heeft een eerdere behandeling gehad met een volgende generatie hormonale
agent
27. Werd eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel
of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-inhibitoire
T-celreceptor.
28. Heeft kruidenproducten gebruikt die hormonale activiteit kunnen hebben
tegen prostaatkanker en/of waarvan bekend is dat ze PSA-waarden doen dalen
binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
29. Werd behandeld met 5-α-reductaseremmers, oestrogenen, cyproteronacetaat
en/of androgenen binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
30. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie een levend vaccin
gekregen
31. Neemt momenteel deel of heeft deelgenomen aan een studie naar een
onderzoeksgeneesmiddel, of heeft een onderzoekshulpmiddel gebruikt in de 4
weken voorafgaand aan randomisatie.
32. Heeft een *superscan* botscan.
33. Heeft een allogene transplantatie van een weefsel/solide orgaan gehad.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-003633-41-NL |
| CCMO | NL72054.056.20 |