Een open-label uitbreidingsonderzoek in meerdere centra ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van padsevonil als adjuvante behandeling van focale aanvallen bij volwassen proefpersonen met medicatieresistente epilepsie

Geneesmiddelresistente epilepsie
De Internationale Bond Tegen Epilepsie (ILAE) definieert
geneesmiddelresistentie als gefaalde adequate onderzoeken naar 2 verdragen en
op de juiste wijze gekozen AED*s, als monotherapie of in combinatie, om
aanhoudende aanvalsvrijheid te bewerkstelligen. In de VS leven 3 miljoen
volwassenen met actieve epilepsie. Uitgaande van epilepsie met focale aanvallen
bij 60% van de patiënten en weerstand tegen AED*s bij 20% tot 40% van de
patiënten, lijden ongeveer 360.000 tot 720.000 patiënten aan
geneesmiddelresistente epilepsie. Het is deze populatie met
geneesmiddelresistente epilepsie die de grootste ziektelast vertegenwoordigt
bij personen, artsen en in de gezondheidszorg. Een behandeling die voor een
aanzienlijke vermindering van de aanvalsfrequentie zorgt, zal de mortaliteit
verlagen en de kwaliteit van leven aanzienlijk verbeteren.

Werkingsmechanisme padsevonil
Padsevonil is een nieuwe chemische entiteit met selectieve affiniteit voor
SV2-eiwitten en postsynaptische cBZR-locaties op de GABA-A-receptor. Het heeft
overtuigende werkzaamheid getoond in een aantal preklinische modellen van
epilepsie, waaronder het amygdala-kindling-model. Dit model wordt beschouwd als
de best vertaalbare benadering voor het beoordelen van verbindingen met
mogelijke werkzaamheid tegen geneesmiddelresistente focale epilepsie. Op basis
van dit overtuigende preklinische profiel heeft UCB een
proof-of-concept-onderzoek (EP0069) opgezet en uitgevoerd bij patiënten met
uiterst geneesmiddelresistente focale epilepsie.

Niet-klinische onderzoeken
Er is een uitgebreid niet-klinisch ontwikkelingsprogramma uitgevoerd met PSL,
waaronder orale toxicologieonderzoeken tot 26 weken bij ratten en tot 39 weken
bij honden, een standaardreeks genotoxiciteitsonderzoeken,
veiligheidsfarmacologie- en secundaire farmacologieonderzoeken en
vruchtbaarheids- en de embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken bij ratten en
konijnen. Informatie over deze niet-klinische onderzoeken is te vinden in de
brochure voor de onderzoeker (IB). Padsevonil werd goed verdragen tot 150 mg/kg
tweemaal daags (bid) (d.w.z. 300 mg/kg/dag) gedurende 26 weken bij ratten en
tot 50 mg/kg bid (d.w.z. 100 mg/kg/dag) gedurende 39 weken bij honden. De
minimale cardiale bevindingen die werden gemeld bij een beperkt aantal dieren
in het 39 weken durende toxiciteitsonderzoek met honden, werden door een panel
van interne en externe deskundigen beoordeeld als van zeer laag risico
(langdurige blootstelling) tot niet-bestaand risico (kortdurende blootstelling)
voor de mens. In de fase 2-onderzoeken is verder echocardiografische screening
van menselijke onderzoeksdeelnemers bij de baseline (om onderzoeksdeelnemers
met valvulopathieën uit te sluiten) en doorlopende echocardiografische controle
tijdens en na de behandeling geïmplementeerd. Er zijn tot op heden geen
belangrijke bevindingen.

Klinische onderzoeken
De klinische ontwikkeling (fase 1 en fase 2) van PSL is gaande, waarbij het
aanpakken van een onvervulde medische behoefte het doel is, door het
ontwikkelen van een behandeling die incrementele werkzaamheid biedt als
toevoeging op bestaande AED-behandeling voor patiënten met
geneesmiddelresistente epilepsie. De voorgestelde indicatie van PSL is
adjuvante therapie bij de behandeling van focale aanvallen bij volwassen
patiënten met epilepsie.
Fase 1
De onderzoeken naar enkelvoudige orale doses tot 490 mg PSL en herhaalde orale
doses tot 400 mg bid gedurende maximaal 12 dagen zijn voltooid. Daarnaast zijn
er onderzoeken gaande om de SV2A-receptorbezetting en farmacokinetiek (PK) te
bepalen bij Japanse onderzoekdeelnemers. Verdraagbaarheid tot 400 mg bid is
aanvaardbaar geacht om door te gaan naar fase 2. Bij de start van fase 2
behoorden geneesmiddelinteracties met sterke opwekkers van enzym
cytochroom-P450(CYP)3A4 en het risico op ontwikkeling van psychiatrische
symptomen tot de belangrijke geïdentificeerde risico*s op basis van de
farmacologische onderzoeken op mensen. Meer informatie over de fase
1-onderzoeken is beschikbaar in de IB.
Fase 2
Er is onlangs een fase 2-onderzoek afgerond, EP0069, uitgevoerd in de EU ter
evaluatie van de mogelijke werkzaamheid, veiligheid/verdraagbaarheid en het
PK-profiel van PSL, toegediend bij proefpersonen met uiterst
geneesmiddelresistente focale epilepsie. De analyse is gaande, maar het
onderzoek toonde aan dat PSL 400 mg bid als adjuvante behandeling bij een
actief, stabiel AED-regime bij elke onderzoeksdeelnemer in verband werd
gebracht met klinisch betekenisvolle verbetering van aanvalsbeheersing. Er
waren geen nieuwe of onverwachte veiligheidssignalen. Tussentijdse gegevens
(sluitingsdatum 07 maart 2017) uit het lopende open-labeluitbreidingsonderzoek
(OLE) (EP0073) van EP0069 duiden erop dat het veiligheids- en
verdraagbaarheidsprofiel aanvaardbaar blijft en het behoud van PSL-werkzaamheid
ondersteunt. Raadpleeg de IB voor uitgebreide informatie over de veiligheid en
werkzaamheid. UCB stelt de start voor van een fase 2-onderzoek naar het
dosisbereik van PSL (EP0091) en de actieve OLE (EP0093) bij volwassen patiënten
met focale aanvallen in verband met geneesmiddelresistente epilepsie.

Rationale voor dit onderzoek
Dit open-label-langetermijnonderzoek geeft proefpersonen die deelnamen aan
eerdere PSL-onderzoeken de gelegenheid om verder toegang te krijgen tot PSL. In
EP0093 zal de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid op lange termijn
worden beoordeeld van PSL als adjuvante behandeling voor focale aanvallen bij
volwassen proefpersonen met geneesmiddelresistente epilepsie.

Doelstellingen:

Primaire doelstelling
Het beoordelen van de langetermijn veiligheid en verdraagbaarheid van
padsevonil (PSL), toegediend in individuele doses tussen 100 mg/dag en 800
mg/dag, als adjuvante behandeling voor proefpersonen met focale aanvallen en
medicatieresistente epilepsie.

Secundaire doelstelling
De secundaire doelstelling is het beoordelen van de langetermijn werkzaamheid
van PSL als een adjuvante behandeling voor focale aanvallen bij volwassenen met
medicatieresistente epilepsie.

Verkennende doelstelling
De verkennende doelstelling is het beoordelen van de impact van PSL als een
adjuvante behandeling voor proefpersonen met focale aanvallen en
medicatieresistente epilepsie op gezondheidsgerelateerde resultaten en gebruik
van gezondheidszorgmiddelen (healthcare resources utilization, HRU).

Methodologie:

Dit is een open-label uitbreidingsonderzoek naar de veiligheid,
verdraagbaarheid en verandering van de frequentie van focale aanvallen die
samenhangt met langetermijn orale PSL als een adjuvante behandeling bij
volwassen proefpersonen met medicatieresistente epilepsie. Aan dit onderzoek
zullen proefpersonen meedoen die toestemming geven, of proefpersonen van wie de
wettelijke vertegenwoordigers toestemming hebben gegeven, en die een
PSL-hoofdonderzoek hebben afgerond (bijv. EP0091 of opvolgende PSL-onderzoeken).

Het onderzoek bestaat uit 3 periodes: een beoordelings-, afbouw- en
veiligheidsfollow-upperiode (safety follow-up, SFU). De lijst van activiteiten
die in elk van deze perioden plaatsvinden, wordt gedetailleerd beschreven in de
tabel met het schema van beoordelingen aan het einde van deze sectie.

De totale duur van het onderzoek per proefpersoon is ongeveer 2 jaar.
Proefpersonen die voordeel hebben bij het geneesmiddel en die bereid zijn om
door te gaan zullen ofwel in de handel verkrijgbare geneesmiddelen krijgen,
indien beschikbaar, of worden overgedragen naar een Managed Access Program of
ander PSL-onderzoek, afhankelijk van plaatselijke voorschriften. Het einde van
het onderzoek wordt gedefinieerd als de datum van het laatste SFU-bezoek (30
dagen na de laatste PSL inname) van de laatste proefpersoon in het onderzoek.
Het rapporteren van ernstige bijwerkingen zal doorgaan tot het follow-up
echocardiogram na 6 maanden is verkregen.

De behandeling, doses, wijze van toediening en duur: Padsevonil wordt geleverd in de vorm van 25 mg, 100 mg en 200 mg filmomhulde tabletten van verschillende afmetingen en uiterlijk. Padsevonil wordt op een open-label wijze toegediend. Proefpersonen worden geïnstrueerd om 2 doses in te nemen met ongeveer 12 uur ertussen. PSL dient te worden toegediend binnen 30 minuten na het eten, als dat praktisch mogelijk is. De individuele aanvangsdosis van elke proefpersoon is hetzelfde als die aan het einde van het hoofdonderzoek. Verdere individuele dosisaanpassingen zijn toegestaan na 1 week, tussen de 100 mg/dag tot maximaal 800 mg/dag, voor zover mogelijk met de combinatie van beschikbare tabletsterkten (d.w.z. 25 mg, 100 mg en 200 mg).

Wat meedoen inhoudt

Als u meedoet, duurt dat totaal ongeveer maximaal 2 jaar voor u.

Geschiktheidsonderzoek
Het bezoek voor deelname (bezoek 1) vindt plaats op de dag van het laatste
bezoek voor het hoofdonderzoek. Tijdens dit bezoek worden uw
geschiktheidscriteria gecontroleerd om vast te stellen of u kunt meedoen. Er
zal dan het volgende gebeuren:
- U wordt gevraagd om updates over uw gewoonten en levensstijl en medische
voorgeschiedenis te geven en om vragenlijsten voor het onderzoek in te vullen.
- De beoordelingen die u heeft uitgevoerd voor het hoofdonderzoek worden
tijdens dit bezoek niet herhaald, maar de resultaten ervan worden gebruikt voor
dit onderzoek: lichamelijk en neurologisch onderzoek, vitale functies, ecg,
beoordeling lichaamsgewicht, beoordeling aanvallen, lopende medicatie en
procedures, registratie van bijwerkingen, afname van bloed-/urinemonsters,
gezondheidsgerelateerde resultaten en beoordeling van gebruik van
gezondheidszorg (uw gebruik van gezondheidszorgdiensten) en beoordeling van uw
psychiatrische en geestelijke status.
- Nadat bevestigd is dat u aan het onderzoek kunt meedoen, zal uw onderzoeker u
een deelnemerskaart en een dagboekkaart geven. U wordt gevraagd om elke dag de
dagboekkaart in te vullen om aanvallen en andere voorvallen te noteren.
- Nadat bevestigd is dat u aan het onderzoek kunt meedoen, krijgt u padsevonil
voor gebruik tot het volgende bezoek.

Meer informatie over alle procedures die plaatsvinden tijdens het
geschiktheidsonderzoek, vindt u in bijlage C en D.

Uw onderzoeker kan na dit bezoek er achter komen dat u niet geschikt bent om
aan het onderzoek mee te doen. In dat geval zal de onderzoeker dit met u
bespreken en u een alternatieve behandeling aanbieden.

Behandeling
Als u eenmaal in dit onderzoek zit, is uw individuele startdosis padsevonil
hetzelfde als die aan het einde van het hoofdonderzoek (400 mg/dag). Daarna kan
uw dosis worden aangepast na 1 week, afhankelijk van hoe u padsevonil
toegediend krijgt. De minimale dagelijkse dosis is 100 mg/dag en de maximale
dosis is 800 mg/dag. Dit is een open-label onderzoek, iedereen (dat wil zeggen
u, uw onderzoeker, het onderzoekspersoneel en de sponsor) zal weten welke
behandeling en dosis u krijgt. Tabletten moeten tweemaal daags worden ingenomen
met ongeveer 12 uur ertussen, elke dag binnen 30 minuten na het eten. De
padsevoniltabletten mogen niet worden geplet of gehalveerd en moeten in hun
geheel worden ingenomen. Uw onderzoeker kan de innamefrequentie aanpassen om de
verdraagbaarheid en/of werkzaamheid te verbeteren. Er worden voldoende
tabletten verstrekt tot uw volgende bezoek, waaronder enkele reservetabletten
voor noodgevallen. Uw onderzoeker zal u vertellen hoe u padsevonil moet
innemen. Naast padsevonil, gaat u verder met uw huidige medicamenteuze
behandeling tegen aanvallen (ook bekend als anti-epileptica of AED*s). Uw
onderzoeker zal u deze geneesmiddelen voorschrijven (inclusief noodmedicatie).
Sommige geneesmiddelen zijn tijdens het onderzoek niet toegestaan. Uw
onderzoeker zal deze controleren. Dosisaanpassingen van padsevonil en/of andere
huidige geneesmiddelen tegen aanvallen die u gebruikt, zijn op elk willekeurig
moment tijdens het onderzoek toegestaan als uw aanvallen onvoldoende onder
controle zijn of in geval van problemen met verdraagbaarheid.

Bezoeken en metingen
Evaluatieperiode
Tijdstip: tot maand 24

Tijdens deze periode moet u de onderzoeksinstelling 11 keer bezoeken. Het kan
zijn dat u regelmatig naar afspraken moeten komen: elke 2 weken gedurende de
eerste maand, elke maand gedurende maand 2 en maand 3, en elke 3 maanden na
maand 3 tot het einde van het jaar 2 (einde van het onderzoek).

Naast de procedures die tijdens het geschiktheidsonderzoek werden genoemd,
vindt het volgende plaats:
- Uw onderzoeker zal bevestigen of u nog steeds voldoet aan de voorwaarden voor
deelname aan het onderzoek.
- U krijgt vragen over veranderingen in uw psychiatrische en geestelijke status
en de aanvallen of ongebruikelijke gebeurtenissen die u heeft ondervonden sinds
het laatste bezoek.
- Uw lopende behandelingen worden beoordeeld.
- Alle bijwerkingen die u heeft ervaren, hulp van verzorgers en het gebruik van
gezondheidszorg zal worden genoteerd.
- U ondergaat verschillende beoordelingen waaronder vitale functies,
lichaamsgewicht, lichamelijk en neurologisch onderzoek, ecg*s (ongeveer om de 6
maanden), echocardiogrammen en bloed-/urinemonsters.
- Als u een vrouw bent, wordt een zwangerschapstest op urine uitgevoerd.
- U brengt de padsevonilverpakkingen bij elk bezoek mee terug, zelfs als ze
leeg zijn.
- U brengt uw ingevulde dagboek mee naar uw volgende afspraak en zorgt ervoor
dat u het dagboek niet verliest omdat uw dagboek bij elk bezoek wordt bekeken.

Bezoek bij einde van het onderzoek/bezoek bij voortijdige beëindiging
Tijdstip: aan het einde van de evaluatieperiode of nadat u met het onderzoek
bent gestopt

Tijdens dit bezoek worden eerder genoemde procedures uitgevoerd, behalve het
uitreiken van padsevonil als u stopt met het onderzoek of verdergaat met het
onderzoek zonder padsevonil en behalve het echocardiogram.

Afbouwperiode (doel: geleidelijke verlaging van de dosering tot nul)
Tijdstip: tot week 4 nadat u bent gestopt met het onderzoek of verdergaat met
het onderzoek zonder padsevonil
Voor deze periode is er 1 bezoek. Tijdens dit bezoek worden alle genoemde
procedures uitgevoerd. De enige uitzondering is dat u geen padsevonil meer
krijgt.

Opvolgingsperiode voor de veiligheid (doel: controleren hoe het met u gaat
nadat u padsevonil heeft ingenomen)
Tijdstip: 30 dagen na de laatste dosis of 6 maanden nadat u bent gestopt met
het onderzoek

Voor deze periode is er 1 bezoek. Tijdens dit bezoek zullen eerder genoemde
procedures plaatsvinden. Hierdoor kan uw onderzoeker bepalen hoe het met u gaat
nadat u bent gestopt met het gebruik van padsevonil.

Ongepland bezoek of telefoontje
Op elk moment kunt u een ongepland onderzoeksbezoek of telefoontje krijgen als
uw onderzoeker en/of u denkt dat dit nodig is. Er kan een ongepland bezoek
plaatsvinden om veiligheids- of werkzaamheidsredenen en er zullen dan passende
beoordelingen worden uitgevoerd.
-------------------------------
Mogelijke bijwerkingen

Net als elk ander geneesmiddel kan ook padsevonil bijwerkingen veroorzaken. Tot
nu toe hebben 201 gezonde personen verschillende doses padsevonil ontvangen.
Daarnaast hebben 75 patiënten met epilepsie padsevonil gekregen. Hoewel sommige
van deze bijwerkingen al bekend zijn, kunnen er andere risico*s verbonden zijn
aan het gebruik van padsevonil die momenteel onvoorzienbaar zijn.

U mag padsevonil niet nemen als u allergisch bent voor de bestanddelen van de
tabletten of ernstige bijwerkingen gehad heeft op geneesmiddelen die sterk
overeenkomen met padsevonil, bijvoorbeeld levetiracetam of benzodiazepinen.
Vraag de onderzoeker naar de bestanddelen.

Hieronder staat een lijst met zeer vaak voorkomende bijwerkingen die meer dan 1
op de 10 personen die padsevonil gebruikte heeft ervaren:
- slaperigheid, duizeligheid en hoofdpijn.
- geprikkeldheid en gedrag.
- moeheid.

Zie bijlage E voor meer informatie over de bijwerkingen, interacties van
padsevonil en andere risico*s en ongemakken van de onderzoeksprocedures.

Alle bijwerkingen komen doorgaans vaker voor aan het begin van de behandeling
of als de dosis is verhoogd en verbeteren na verloop van tijd. Als u één of
meer van deze symptomen krijgt en deze erg vervelend zijn, kunt u beslissen om
te stoppen met het onderzoek. Als u stopt met padsevonil (houdt er rekening mee
dat de dosis geleidelijk wordt verminderd om ontwenningsverschijnselen tot een
minimum te beperken), verdwijnen deze bijwerkingen meestal snel. Behalve in
noodgevallen mag padsevonil niet abrupt en zonder overleg met uw onderzoeker
worden stopgezet.