EEN GERANDOMISEERD, DUBBELBLIND, PLACEBOGECONTROLEERD ONDERZOEK IN MEERDERE CENTRA TER BEOORDELING VAN DE VEILIGHEID EN WERKZAAMHEID VAN TOCILIZUMAB BIJ PATIËNTEN MET ERNSTIGE COVID-19 LONGONTSTEKING

Coronavirussen (CoV) zijn positieve keten RNA-virussen met een kroonachtige
verschijningsvorm onder een elektronenmicroscoop wegens de aanwezigheid van
spike-glycoproteïnen op de virusenvelop. Ze vormen een grote familie van
virussen die ziekten veroorzaken, variërend van verkoudheid tot meer ernstige
ziekten zoals Middle East Respiratory Syndrome (MERS-CoV) en Severe Acute
Respiratory Syndrome (SARS-CoV).
COVID-19, dat is de afkorting van "coronavirusziekte 2019," wordt veroorzaakt
door een nieuwe coronavirusstam die niet eerder werd vastgesteld bij mensen en
kreeg op 11 februari 2020 een nieuwe naam van de Wereldgezondheidsorganisatie
(WHO). Een epidemie van gevallen met onverklaarde lagere luchtweginfecties werd
eerst gedetecteerd in Wuhan, de grootste stad in de Chinese provincie Hubei, en
werd op 31 december 2019 gemeld aan het nationale kantoor van de WHO in China.
Op 11 maart 2020 heeft de WHO een pandemie uitgeroepen.
Volgens de WHO werden op 17 maart 2020 meer dan 179.000 gevallen van COVID-19
gemeld in meer dan 100 landen wereldwijd, met meer dan 7400 doden. Tot ongeveer
20% van geïnfecteerde patiënten hadden last van complicaties in verband met een
ernstige vorm van interstitiële pneumonie, die zich kan ontwikkelen tot acute
respiratory distress syndroom (ARDS) en/of multi-orgaanfalen (MOF) en
overlijden.
Tot op heden is er geen vaccin en geen specifiek antiviraal geneesmiddel
waarvan is aangetoond dat het effectief is bij het voorkomen of behandelen van
COVID-19. De meeste patiënten met milde ziekte herstellen met symptomatische
behandeling en ondersteunende zorg. Patiënten met een ernstigere ziekte moeten
echter in het ziekenhuis worden opgenomen (WHO 2020).

Dit onderzoek beoordeelt de werkzaamheid, veiligheid, farmacodynamiek en
farmacokinetiek van tocilizumab (TCZ) in vergelijking met een overeenstemmende
placebo in combinatie met de standaardzorg bij in het ziekenhuis opgenomen
patiënten met ernstige COVID-19 longontsteking. Specifieke doelstellingen en
bijbehorende eindpunten van het onderzoek worden hieronder uiteengezet.

Overzicht van de opzet van onderzoek
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase
III-onderzoek in meerdere centra ter beoordeling van de werkzaamheid en
veiligheid van TCZ in combinatie met standaardzorg in vergelijking met
overeenstemmende placebo in combinatie met standaardzorg bij in het ziekenhuis
opgenomen volwassen patiënten met ernstige COVID-19 longontsteking. De sponsor
wil ongeveer 330 patiënten inschrijven bij wie de diagnose van COVID-19
longontsteking is gesteld en die voldoen aan de deelnamecriteria in centra
wereldwijd.

Patiënten moeten ten minste 18 jaar oud zijn met bevestigde COVID-19 infectie
volgens WHO-criteria, waaronder een positieve PCR van gelijk welk monster
(bijv. respiratoir, bloed, urine, ontlasting, ander lichaamsvocht). Op het
moment van inschrijving moeten patiënten een SpO2 * 93% of PaO2/FiO2 < 300 mmHg
hebben ondanks dat ze standaardzorg ontvangen, waaronder antivirale
behandeling, lage dosis steroïden en ondersteunende zorg.

Patiënten bij wie, naar het oordeel van de behandelend arts, progressie tot
overlijden nabij is en onvermijdelijk is binnen de komende 24 uur, ongeacht het
verstrekken van behandelingen, worden uitgesloten van deelname aan het
onderzoek. Patiënten met actieve tuberculose (tb) of vermoede actieve
bacteriële, schimmel-, virale of andere infectie (naast COVID-19) worden
uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

De patiënten worden zo snel mogelijk na de screening gerandomiseerd in een
verhouding van 2:1 om een geblindeerde behandeling te ontvangen van ofwel TCZ
of een overeenstemmende placebo. De onderzoeksbehandeling moet worden
toegediend in combinatie met standaardzorg. De randomisatie zal gestratificeerd
worden per geografische regio (Noord-Amerika, Europa, en overige) en
mechanische ventilatie (ja, nee).

Patiënten die zijn toegewezen aan de TCZ-groep, krijgen één infuus van TCZ 8
mg/kg, met een maximale dosis van 800 mg, en patiënten die zijn toegewezen aan
de placebogroep krijgen één infuus met placebo, beide in aanvulling op
standaardzorg.

Voor beide groepen geldt dat als de klinische tekenen of symptomen verergeren
of niet verbeteren (weerspiegeld door aanhoudende koorts of verergering van ten
minste één categorie op de ordinale schaal van de 7 categorieën van klinische
status), één extra infuus van geblindeerde behandeling van TCZ of placebo kan
worden toegediend 8-12 uur na het eerste infuus.

Patiënten die niet voldoen aan de criteria voor deelname aan dit onderzoek
(screenfalen) kunnen naar goeddunken van de onderzoeker in aanmerking komen
voor één herscreeningsmogelijkheid (in totaal 2 maal screening per deelnemer).
Patiënten zijn niet verplicht om het toestemmingsformulier opnieuw te
ondertekenen als ze binnen 7 dagen na ondertekening van het
toestemmingsformulier opnieuw worden gescreend.

De uit te voeren onderzoeksbeoordelingen omvatten het volgende: lichamelijk
onderzoek, vitale functies, zuurstofverzadiging, beoordeling van bewustzijn,
aanwezigheid en afwezigheid van ademhalingsondersteuning, bijwerkingen,
gelijktijdige behandelingen, klinisch laboratoriumonderzoek en nasofaryngeale
uitstrijkjes.

Na dag 28
De patiënten worden opgevolgd gedurende een totaal van 60 dagen na de eerste
dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
Voor patiënten die worden ontslagen tussen dag 28 en voltooiing van het
onderzoek, kunnen bezoeken telefonisch worden afgelegd.
Tijdens het onderzoek wordt standaard ondersteunende zorg gegeven volgens
klinische praktijk.

Patiënten die zijn toegewezen aan de TCZ-groep, krijgen één infuus van TCZ 8 mg/kg, met een maximale dosis van 800 mg, en patiënten die zijn toegewezen aan de placebogroep krijgen één infuus met placebo, beide in aanvulling op standaardzorg. Voor beide groepen geldt dat als de klinische tekenen of symptomen verergeren of niet verbeteren (weerspiegeld door aanhoudende koorts of verergering van ten minste één categorie op de ordinale schaal van de 7 categorieën van klinische status), één extra infuus van geblindeerde behandeling van TCZ of placebo kan worden toegediend 8-12 uur na het eerste infuus.

- We zullen een lichamelijk onderzoek uitvoeren - op 1 tijdstip
- We meten vitale functies - op 33 tijdstippen
- We zullen een elektrocardiogram (ECG) uitvoeren - op 1 tijdstip
- Op de screeningsdag voeren we een zwangerschapstest uit
- We zullen bloed verzamelen - op 36 tijdpunten, 4,5-39 ml buizen tegelijk. Dit
is om uw reactie op het onderzoeksmedicijn te controleren en ook om de
hoeveelheid onderzoeksmedicijn in uw lichaam te meten en hoe uw lichaam het
afbreekt
- We zullen een thoraxfoto maken met een maximum van 7 tijdpunten. CT-scans
kunnen worden uitgevoerd als alternatief voor de thoraxfoto
- We geven één of twee infusies met onderzoeksmedicijn of placebo