EEN OPEN-LABEL, EENARMIG, MULTICENTER VEILIGHEIDSONDERZOEK NAAR ATEZOLIZUMAB BIJ LOKAAL GEVORDERD OF METASTATISCH UROTHEEL- OF NIET-UROTHEELCARCINOOM VAN DE URINEWEG

Atezolizumab is een gehumaniseerd immunoglobuline G subklasse 1 (lgG1)
monoklonaal antilichaam bestaande uit twee zware ketens (448 aminozuren) en
twee lichte ketens (214 aminozuren). Atezolizumab is ontworpen om het
kristalliseerbare fragment (Fc) -effector functie te elimineren via een enkele
aminozuursubstitutie die resulteert in een niet-geglycosyleerde zware keten die
minimaal bindt aan Fc receptoren en voorkomt dat de Fc-effector kan
functioneren bij te verwachten concentraties bij mensen. Atezolizumab richt
zich op menselijke geprogrammeerde dood-ligand 1 (PD-L1) en remt de interactie
met de receptor, geprogrammeerde celdood eiwit 1 (PD-1). Atezolizumab blokkeert
ook de binding van PD-L1 en B7.1, een interactie die wel extra remmende
signalen aan T-cellen geeft (Butte et al. 2007). Door therapeutische blokkade
van PD-L1 door atezolizumab wordt verwacht dat de omvang en kwaliteit van
tumor-specifieke T-celreacties te verbetert, wat resulteert in verbeterde
antitumoractiviteit. Bijgevolg wordt atezolizumab onderzocht als potentiële
therapie tegen solide en hematologische tumoren.

Deze studie wordt uitgevoerd om de veiligheid te evalueren van atezolizumab als
2e lijns behandeling voor lokaal gevorderd of metastatisch urotheel- of
niet-urotheelcarcinoom van de urineweg. De studie evalueert de werkzaamheid van
atezolizumab en potentiële tumor biomarkers in verband met atezolizumab.

Studie MO29983 is een open-label, single-arm multicenter onderzoek naar de
veiligheid van atezolizumab als tweede lijns behandeling voor patiënten met
lokaal gevorderde of gemetastaseerd urotheel of niet-urotheelcarcinoom van de
urinewegen.

Atezolizumab 1200 mg, iedere 3 weken, intraveneus toegediend.

De proefpersoon kan bijwerkingen krijgen van het onderzoeksmiddel of procedures
die bij dit onderzoek worden gebruikt. Bijwerkingen kunnen variëren van licht
tot zeer ernstig en kunnen variëren van persoon tot persoon. Iedereen die aan
het onderzoek deelneemt, zal nauwlettend worden gecontroleerd op eventuele
bijwerkingen. Roche, de onderzoeksarts en andere artsen kennen echter niet
alle bijwerkingen die zouden kunnen optreden. De onderzoeksartsen kunnen de
proefpersonen medicatie geven om bijwerkingen te helpen verminderen en mogelijk
dient de proefpersoon tijdelijk of permanent met het gebruik van atezolizumab
te stoppen. Veel bijwerkingen verdwijnen snel nadat de patiënt stopt met dat
wat de bijwerkingen veroorzaakt. In sommige gevallen kunnen bijwerkingen
ernstig zijn, lang aanhouden of nooit meer verdwijnen. Er bestaat ook een zeer
gering risico op overlijden. De patiënt dient met de onderzoeksarts te praten
over eventuele bijwerkingen die tijdens deelname aan het onderzoek kunnen
optreden.

Bijwerkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met atezolizumab
Van de in deze paragraaf beschreven bijwerkingen is bekend dat ze verband
houden met atezolizumab.

Bijwerkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met atezolizumab
Vaak (treedt op bij meer dan 10% van de patiënten)
* Vermoeidheid
* Gewrichtspijn (artralgie)
* Gebrek aan energie (asthenie)
* Rugpijn
* Verminderde eetlust
* Diarree
* Kortademigheid (dyspneu)
* Pijn in de maagstreek (buikpijn)
* Hoofdpijn
* Jeukende huid
* Misselijkheid
* Koorts
* Huiduitslag
* Overgeven
Soms (treedt op bij
1%*10% van de patiënten)
* Koude rillingen
* Slikproblemen (dysfagie)
* Toename van de concentratie leverenzymen, wat kan wijzen op ontsteking van de
lever
* Een hoge concentratie suiker in het bloed (hyperglykemie)
* Allergische reactie op of intolerantie voor medicatie (overgevoeligheid)
* Verminderde concentratie kalium in het bloed (hypokaliëmie)
* Verminderde concentratie natrium in het bloed (hyponatriëmie)
* Lage bloeddruk (hypotensie)
* Onderactieve schildklier (hypothyreoïdie)
* Verminderde zuurstoftoevoer in lichaam, wat resulteert in kortademigheid
(hypoxie)
* Griepachtige symptomen
* Infusiegerelateerde reacties
* Spier- en botpijn (pijn van het skeletspierstelsel)
* Zenuwbeschadiging die mogelijk resulteert in gevoelloosheid, pijn en/of
verlies van motorische functie (perifere neuropathie)
* Ontsteking van de longen (pneumonitis)
* Laag aantal plaatjes in het bloed, waardoor u een grotere kans heeft op
blauwe plekken of bloedingen (trombocytopenie)

Zelden voorkomende maar mogelijk ernstige bijwerkingen (optredend bij minder
dan 1% van patiënten)
* Verminderde productie van hormonen door de bijnieren (bijnierinsufficiëntie)
* Diabetes
* Overactieve schildklier (hyperthyreoïdie)
* Ontsteking van de lever (hepatitis)
* Ontsteking van de dikke darm (colitis)
* Zenuwbeschadiging die spierzwakte en/of verlamming kan veroorzaken (syndroom
van Guillain-Barré)
* Ontsteking van de hersenen en het vlies rondom de hersenen en het ruggenmerg
(meningo-encefalitis)
* Zenuwschade resulterend in spierzwakte (myastheen syndroom/myasthenia gravis)
* Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
* Verhoogde concentratie alvleesklierenzymen, wat kan wijzen op ontsteking van
de alvleesklier (verhoogde concentratie amylase en lipase)
* Ernstig verhoogde concentratie suiker en zuren in het bloed of de urine
(diabetische ketoacidose)

Bij de bijwerkingen waarvan bekend is dat ze samenhangen met atezolizumab
willen Roche en uw onderzoeksartsen graag dat u extra let op het volgende:
* Ontsteking van de dikke darm (colitis); mogelijke symptomen zijn diarree,
bloed bij de ontlasting en buikpijn.
* Ontsteking van de schildklier (hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie); mogelijke
symptomen zijn hoofdpijn, vermoeidheid, gewichtsverlies, gewichtstoename,
stemmingsverandering, haaruitval en obstipatie.
* Ontsteking van de bijnieren (bijnierinsufficiëntie); mogelijke symptomen zijn
duizeligheid, prikkelbaarheid, flauwvallen, lage bloeddruk, donker worden van
de huid, en verlangen naar zout voedsel.
* Ontsteking van de lever (hepatitis); mogelijke symptomen zijn geel worden van
de huid, pijn in de maagstreek, misselijkheid, overgeven, jeuk, vermoeidheid,
bloedingen of blauwe plekken onder de huid, en donkere urine.
* Ontsteking van de hersenen en het vlies rondom de hersenen en het ruggenmerg
(meningo-encefalitis); mogelijke symptomen zijn een stijve nek, hoofdpijn,
koorts, koude rillingen, overgeven, epileptische aanvallen, prikkelbaarheid en
gevoeligheid van de ogen voor licht.
* Zenuwbeschadiging die resulteert in spierzwakte (myastheen
syndroom/myasthenia gravis); mogelijke symptomen zijn zwakte in de arm- en
beenspieren, dubbelzien en moeite met praten en kauwen.
* Zenuwbeschadiging die spierzwakte en/of verlamming kan veroorzaken (syndroom
van Guillain-Barré); mogelijke symptomen zijn tintelingen in de vingers en
tenen, vermoeidheid en moeite met lopen.
* Ontsteking van de longen (pneumonitis); mogelijke symptomen zijn nieuw
optredende of verergerende hoest, kortademigheid en pijn op de borst.
* Reacties in verband met infusie (bijwerkingen die tijdens infusie of binnen 1
dag na infusie optreden); symptomen omvatten koorts, koude rillingen,
kortademigheid, en plotseling rood worden van gezicht, nek/hals of borstkas.
* Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis); mogelijke symptomen zijn
buikpijn, misselijkheid, overgeven en koorts.
* Aandoening met hoge concentratie suiker in het bloed (diabetes mellitus);
mogelijke symptomen zijn toegenomen dorst, toegenomen honger, frequent
urineren, prikkelbaarheid en vermoeidheid.

Allergische reacties
Bij atezolizumab kunnen zich allergische reacties voordoen. Deze doen zich
doorgaans voor terwijl het middel in uw ader wordt toegediend of kort na
toediening. De symptomen kunnen bestaan uit misselijkheid, overgeven,
huidreacties (netelroos of huiduitslag), ademhalingsmoeilijkheden of een lage
bloeddruk. Deze reacties kunnen licht of ernstig zijn en zouden kunnen
resulteren in overlijden of blijvende invaliditeit. Als u een of meer van deze
symptomen heeft, zal uw onderzoeksarts de toediening van atezolizumab in uw
ader onderbreken of zelfs stoppen. Uw onderzoeksarts kan u ook geneesmiddelen
geven om deze symptomen te behandelen.

Bijwerkingen die mogelijk verband houden met atezolizumab
De volgende bijwerkingen kunnen verband houden met atezolizumab:
* De kans bestaat dat uw immuunsysteem specifieke antistoffen (in het lichaam
gemaakte eiwitten die reageren op een lichaamsvreemde stof) tegen dit
onderzoeksmiddel ontwikkelt. Als u deze specifieke antistoffen ontwikkelt, zou
dat invloed kunnen hebben op het vermogen van uw lichaam om in de toekomst op
atezolizumab te reageren.
* Potentieel om schade te veroorzaken bij de zich ontwikkelende foetus
* Oogontsteking; mogelijke symptomen zijn oogpijn en roodheid, problemen met
het gezichtsvermogen of wazig zien (uveïtis).
* Ontsteking van de nieren; mogelijke symptomen zijn frequent urineren, pijn in
bekken, en zwelling van het lichaam welke kunnen leiden tot uitval van de
nieren (nefritis).
* Ontsteking of beschadiging van de spieren; mogelijke symptomen zijn spierpijn
en -zwakte, urine met een donkerbruine of rode kleur, en misselijkheid of
overgeven (myositis, myopathieën waaronder rabdomyolyse).

Systemische immuunactivatie
In zeldzame situaties, wanneer atezolizumab wordt gecombineerd met een ander
geneesmiddel dat ook de immuunrespons van uw lichaam doet toenemen (een
immuunmodulerend geneesmiddel), kan zich een meer dan normale (overmatige)
immuunrespons voordoen. Net als andere immuungemedieerde aandoeningen, kan
overmatige systemische immuunactivatie bijwerkingen veroorzaken die verband
houden met ernstige ontsteking en/of gegeneraliseerde infectie (sepsis).
Hierbij kunnen verschillende organen in uw lichaam (bijvoorbeeld uw lever,
nieren, longen en beenmerg) betrokken raken, wat een ernstige aandoening
veroorzaakt die kan leiden tot ziekenhuisopname, levensbedreigende
omstandigheden of zelfs tot de dood. Mogelijke symptomen van systemische
immuunactivatie zijn een zeer lage bloeddruk die niet reageert op
standaardbehandeling * waaronder toediening van vocht via de aderen
(intraveneuze vochttoediening), hoge koorts (een temperatuur hoger dan 38,5
*C), hoesten, ernstige kortademigheid (ademnood) die zuurstoftherapie en/of
mechanische ondersteuning (intubatie) vereist, ernstige duizeligheid,
verwardheid, zwakte, minder plassen met uitval van de nierfunctie (nierfalen),
aanzienlijk verhoogde concentratie leverenzymen (leverfalen), zeer lage
aantallen bloedcellen en/of bloedingen in de organen.

Als u een of meer van deze symptomen krijgt, dient u direct uw arts te
waarschuwen aangezien u mogelijk onmiddellijk behandeling nodig heeft en in het
ziekenhuis dient te worden opgenomen. Uw onderzoeksarts kan u dan
geneesmiddelen geven om deze symptomen te behandelen.

Andere medicatie

Als u een levend verzwakt vaccin nodig heeft, dient u deze te krijgen ten
minste 4 weken voordat u met atezolizumab wordt behandeld. U dient ermee
akkoord te gaan om geen levende, verzwakte
vaccins (bijv. FluMist®) te krijgen toegediend tijdens de behandeling of binnen
5 maanden na de laatste dosis atezolizumab. Als u weet dat u tijdens het
onderzoek een vaccinatie nodig zult hebben, dient u dit aan uw arts te
vertellen.
Atezolizumab kan een aantal bijwerkingen hebben die de bijwerkingen veroorzaakt
door andere geneesmiddelen die ook het immuunsysteem stimuleren, kunnen
overlappen. Het kan gevaarlijk zijn atezolizumab tegelijk met zulke andere
geneesmiddelen te gebruiken. Het is belangrijk uw arts te vertellen wanneer u
voor het laatst medicatie heeft gebruikt die het immuunsysteem stimuleert. Het
is ook belangrijk dat u in de 10 weken na uw laatste dosis atezolizumab geen
andere geneesmiddelen gebruikt die uw immuunsysteem kunnen beïnvloeden
(immunomodulerende geneesmiddelen).
Het is niet bekend hoelang na stopzetting van het onderzoeksmiddel de
bijwerking(en) van het onderzoeksmiddel zal/zullen aanhouden.

Mogelijke risico*s en ongemakken in verband met bloedafname

Tijdens dit onderzoek worden kleine hoeveelheden bloed afgenomen uit een ader,
en gebruikt voor tests aan de hand waarvan uw onderzoeksartsen kunnen zien hoe
het met u gaat. Bloedafname kan pijn veroorzaken daar waar de naald wordt
ingebracht, en er bestaat een kleine kans op bloeduitstortingen of infectie op
de prikplaats. Sommige mensen worden duizelig, krijgen maagklachten of vallen
flauw wanneer hun bloed wordt afgenomen.

Mogelijke risico's en ongemakken in verband met CT-scans

CT-scans zijn speciale röntgentests die worden gebruikt om de inwendige organen
en botten van uw lichaam te onderzoeken, en ze zijn nodig om uw respons op deze
behandeling te meten. U zou deze scans waarschijnlijk ook krijgen als u niet
aan dit wetenschappelijke onderzoek zou deelnemen, omdat uw arts uw ziekte in
de gaten zou dienen te houden.
U zult vanaf het begin van de onderzoeksbehandeling gedurende 54 weken ongeveer
elke 9 weken worden blootgesteld aan straling van CT-scans en daarna elke 12
weken tot aan ziekteprogressie of beëindiging van het onderzoek (afhankelijk
van wat het eerst aan de orde is). Als u niet deelneemt kunt u met een
vergelijkbare frequentie of iets minder vaak worden gescand (dit is afhankelijk
van uw kankercentrum en uw onderzoeksarts). Door uw deelname aan dit onderzoek
kan uw blootstelling aan straling van deze scans dus toenemen. Een mogelijk
effect dat zou kunnen optreden bij doses in verband met dit onderzoek is een
lichte toename van het risico op het ontwikkelen van kanker later in het leven.
Aangezien de effecten van straling zich na verloop van tijd kunnen opstapelen,
is het belangrijk om op de hoogte te zijn van uw stralingsblootstelling in het
verleden. Als u in de afgelopen 12 maanden door CT-scans, röntgenopnames of
andere middelen aan straling bent blootgesteld, informeer dan alstublieft het
onderzoeksteam. Als wordt vastgesteld dat uw eerdere stralingsblootstelling de
geldende richtlijnen overschrijdt, is het mogelijk dat u niet aan dit onderzoek
zult mogen deelnemen.
Als onderdeel van de CT-scan kan het nodig zijn om een contrastmiddel via de
mond in te nemen en/of in een ader te laten injecteren om bepaalde organen en
ziektelocaties zichtbaar te maken op de scan. Een via de mond toegediend
contrastmiddel zou kunnen leiden tot bijwerkingen als misselijkheid,
obstipatie, diarree en een opgezette onderbuik. Op de plaats waar een naald
wordt ingebracht om het contrastmateriaal in uw ader toe te dienen kunt u last
krijgen van pijn, bloeduitstortingen, roodheid, zwellingen of infectie. Het is
normaal om een warm, blozend gevoel te krijgen wanneer het contrastmateriaal
wordt toegediend. U kunt een allergische reactie op het contrastmateriaal
krijgen die huiduitslag, galbulten, kortademigheid, piepende ademhaling en jeuk
kan veroorzaken, en die in zeldzame gevallen tot gevolg kan hebben dat uw hart
stopt met kloppen (hartstilstand). Het gebruik van contrastmateriaal tijdens
deze tests zou een normaal onderdeel zijn van het meten van uw respons op
therapie, ook als u niet aan dit wetenschappelijke onderzoek zou deelnemen.

Mogelijke risico's en ongemakken in verband met MRI-scans

MRI-scans zijn speciale beeldvormingsprocedures die nodig zijn voor het meten
van uw respons op deze behandeling. Voor de meeste patiënten zijn de risico*s
of bijwerkingen in verband met het ondergaan van MRI-scans minimaal. Bij een
MRI-scan wordt er geen ioniserende straling gebruikt, zoals bij conventionele
röntgenopnames. In plaats daarvan worden er beelden gegenereerd met behulp van
een magnetisch veld en radiosignalen. Omdat een MRI-scanner gebruik maakt van
sterke magneten, mag u geen MRI-scan ondergaan als u metalen implantaten in uw
lichaam heeft. Mensen met een kunsthartklep, metalen plaat, pen, of andere
metalen voorwerpen in hun lichaam (waaronder hagel of granaatscherven) komen
niet in aanmerking voor MRI-scans. Het onderzoeksteam zal u vragen stellen om
te controleren of u veilig een MRI-scan kunt ondergaan.
Er kan sprake zijn van wat angst en claustrofobie (angst om in kleine ruimtes
te zijn) in verband met de scanner. De medewerkers van het beeldvormingscentrum
gebruiken technieken om zulke gevoelens bij patiënten te verminderen. Ook kan
uw onderzoeksarts lichte kalmeringsmiddelen of geneesmiddelen tegen angst
voorschrijven om uw symptomen te helpen verminderen. Als onderdeel van de
standaard MRI-scan wordt er een contrastmiddel dat gadolinium bevat in een ader
geïnjecteerd, om de zichtbaarheid te verbeteren. De risico*s in verband met het
contrastmiddel omvatten lichte misselijkheid, hoofdpijn, galbulten, tijdelijke
lage bloeddruk, pijn in de borstkas, rugpijn, koorts, zwakte en epileptische
aanvallen. Er is melding gemaakt van een ernstige en mogelijk dodelijke
aandoening met de naam *nefrogene systemische fibrose* (NSF; een aandoening
waarbij fibrosering optreedt en die kan resulteren in nierfalen). Deze
aandoening is voorgekomen bij patiënten die een op gadolinium gebaseerd
contrastmiddel kregen. Deze aandoening is niet waargenomen bij patiënten met
normaal werkende nieren of lichte problemen met de nierfunctie. Voordat u in
het onderzoek wordt opgenomen, zal uw onderzoeksarts tests uitvoeren om te
bepalen of uw nieren goed werken. Dit is om te controleren of het
contrastmiddel veilig is voor u.

Mogelijke risico's en ongemakken in verband met biopsieën

Tot de risico's in verband met biopsieën behoren pijn, roodheid, zwellingen,
overmatig bloeden, bloeduitstortingen of vochtafvoer op de insteekplaats,
abnormale wondgenezing, koorts, infectie, en een allergische reactie op de
medicatie die wordt gebruikt om de huid boven de biopsieplaats te verdoven.

Risico*s met betrekking tot de voortplanting

Als u zwanger bent of wordt, of als u op dit moment borstvoeding geeft, mag u
niet aan dit onderzoek deelnemen, omdat u of uw kind bij deelname kan worden
blootgesteld aan een onbekend risico.
Als u een vrouw bent die zwanger kan worden, dient u een bloedtest te ondergaan
waaruit blijkt dat u niet zwanger bent, voordat u aan dit onderzoek kunt
deelnemen. Ook zal er bij u tijdens het onderzoek regelmatig een
zwangerschapstest met bloed of urine worden gedaan. Als een uitslag van een
bloed- of urinetest positief is, krijgt u geen doses atezolizumab meer.
Als u zwanger kunt worden, dient u in te stemmen met onthouding van
geslachtsgemeenschap of met het gebruik van anticonceptiemethodes die door uw
onderzoeksarts effectief worden geacht. U dient deze tijdens dit onderzoek en
gedurende 5 maanden na uw laatste dosis atezolizumab te gebruiken. Vraag uw
onderzoeksarts welke anticonceptiemethodes u dient te gebruiken. Ook mag u geen
borstvoeding geven gedurende 5 maanden na uw laatste dosis atezolizumab.
Vertel het direct aan uw onderzoeksarts als u vermoedt dat u zwanger bent
geworden tijdens het onderzoek of binnen 5 maanden na uw laatste dosis
atezolizumab. De onderzoeksarts of het onderzoekspersoneel zullen u informeren
over de mogelijke risico*s voor uw ongeboren kind en de opties die voor u
beschikbaar zijn.