In vitro karakterisering van de immuunrespons van herstelde COVID-19-patiënten en gezonde controles op SARS-CoV-2.

In december 2019 ontstond in China een nieuw geïdentificeerd coronavirus,
genaamd ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus-2 (SARS-CoV-2), dat de
coronavirus ziekte-2019 (COVID-19) veroorzaakte. De snelle wereldwijde uitbraak
van SARS-CoV-2 bracht de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) ertoe COVID-19 te
karakteriseren als een pandemie. Miljoenen mensen zijn getroffen door de ziekte
en de wereldwijde incidentie en sterfte nemen nog steeds toe. Op dit moment
wordt er enorm veel onderzoek gedaan naar een mogelijk profylactisch
COVID-19-vaccin. Dergelijke vaccins kunnen worden ingezet voor wijdverbreide
wereldwijde immunisatieprogramma's ter bescherming tegen COVID-19. Voordat een
zeer effectief profylactisch vaccin kan worden ontwikkeld, geregistreerd en
wijdverbreid beschikbaar kan komen, blijft er een onvervulde medische behoefte
aan curatieve behandelingsmiddelen tegen COVID-19. Er is momenteel geen bewezen
curatieve behandeling beschikbaar tegen COVID-19. Behandeling met het
geregistreerde nucleoside-analoog remdesivir verkort de opnameduur, maar het
effect ervan op sterfte en progressie van de ziekte blijft betwist. De huidige
onderzoekstherapieën voor COVID-19 zijn voornamelijk gericht op geneesmiddelen
met antivirale activiteit, immunomodulerende geneesmiddelen of herstellende
plasma/antilichamen, en profylactische vaccins. Er is veel minder onderzoek
gedaan naar de ontwikkeling van een therapeutisch vaccin voor COVID-19. Een
dergelijke therapeutisch vaccin kan worden toegediend nadat een
SARS-CoV-2-infectie is opgetreden en zou in theorie verdere (ernstige) ziekte
kunnen voorkomen door gerichte immunotherapie. Therapeutische vaccins tegen
COVID-19 zijn daarom een **aantrekkelijke behandelingswijze die verder
onderzoek rechtvaardigt.

ISA Pharmaceuticals B.V. ontwikkelt een therapeutisch vaccin tegen SARS-CoV-2,
ISA106 genaamd, voor patiënten die onlangs zijn geïnfecteerd met SARS-CoV-2.
Dit vaccin is bedoeld als therapeutische modaliteit en als preventief middel
voor patiënten met een verhoogd risico op ernstige ziekte als gevolg van
COVID-19 en aanverwant overlijden, zoals oudere patiënten en patiënten met
bepaalde onderliggende ziekten (bijvoorbeeld diabetes). Patiënten met ernstige
klachten lijken te worden gekenmerkt door een verminderdeT-cel immuunrespons.
Deze deficiënte T-celreactie kan een relevant therapeutisch vaccindoel vormen.

Het ISA106-vaccin is gebaseerd op synthetische lange peptiden (SLP's) om de
T-celimmuniteit te versterken. SLP's hebben als doel opgenomen en verwerkt te
worden door antigeenpresenterende dendritische cellen (DC's) voordat deze
gepresenteerd worden, in plaats van direct te binden aan belangrijke
histocompatibiliteitscomplex (MHC) klasse I-moleculen op het celoppervlak. Dit
moet een sterkere en effectievere immuunrespons mogelijk maken dan met een
vaccin op basis van exacte MHC-bindende peptiden. SLP's worden door DC's
afgebroken tot antigene eiwitfragmenten, epitopen genaamd. Deze epitopen kunnen
zowel CD4 + helper T-cellen als CD8 + T-cellen reacties stimuleren.

Potentiële ISA106-kandidaat epitooprijke SLP's voor vaccins werden geselecteerd
door verschillende bronnen van beschikbare gegevens te integreren. Dit omvatte
T-cel epitoop voorspellingen gegenereerd door voorspellende algoritmen om
kandidaat-doelen voor immuunreacties op SARS-CoV-2 te identificeren. Dit werd
gecombineerd met de waarneming dat SARS-CoV-2 nauw verwant is aan SARS-CoV die
de uitbraak van het ernstig acuut respiratoire syndroom (SARS) veroorzaakte in
2002-2004. Epitopen geconserveerd onder beide coronavirussen worden beschouwd
als veelbelovende doelen voor immuunherkenning van SARS-CoV-2 en worden
dienovereenkomstig geselecteerd. De groep van potentiële T-celepitopen werd
verder verfijnd door gebruik te maken van door ISA Pharmaceuticals B.V.
ontwikkelde eigen algoritmen die ook rekening houden met de haalbaarheid van
het produceren van epitooprijke SLP's onder omstandigheden van goede
fabricageprocessen (GMP). Bovendien werd rekening gehouden met de werkelijke
T-celreacties die werden waargenomen bij COVID-19-patiënten en epitopen die
naar verwachting een IgG-antilichaamrespons zouden opwekken. Deze aanpak
leverde 20 potentiële ISA106-vaccin kandidaat-epitooprijke SLP's op, elk met
een lengte van 25-35 aminozuren, die samen de verwachte meest immunogene
sequenties van de spike (S), membraan (M) en nucleocapside (N) eiwitten van
SARS-CoV-2 omvatten.

Voordat ISA106 in klinische fase 1-tests wordt opgenomen, moet de opgewekte
immuunrespons op de SLP's in vitro worden gekarakteriseerd om de uiteindelijke
selectie van de meeste immunogene SLP's te begeleiden. De huidige studie is
bedoeld om bloed te stimuleren van herstelde COVID-19-patiënten en gezonde
controles in vitro met de huidige 20 kandidaat-SLP's. Deze studie is essentieel
voor de bepaling van de uiteindelijke vaccinsamenstelling van ISA106.

- Beoordelen van de in vitro geheugen T-celreactie op 20 therapeutische
SARS-CoV-2 vaccin kandidaat synthetische lange peptiden (SLP's);
- Beoordelen van de in vitro humorale immuunrespons op 20 therapeutische
SARS-CoV-2 vaccin kandidaat SLP's.

Dit is een verkennende studie die deel uitmaakt van het ontwikkelingstraject
van een therapeutisch SARS-CoV-2 vaccin. In totaal zullen 14 proefpersonen
deelnemen: 10 herstelde COVID-19-patiënten en 4 gezonde controles. De studie
bestaat uit een enkel bezoek, de totale duur van de studie voor elke
proefpersoon is niet langer dan een halve dag. Tijdens het bezoek wordt
beoordeeld of de proefpersoon in aanmerking komt voor dit onderzoek voordat
bloed wordt afgenomen en bloed wordt verzameld voor de eindpunten van het
onderzoek.

Er wordt geen experimenteel geneesmiddel aan de vrijwilligers toegediend. De
invasieve procedures onder dit protocol zijn beperkt tot het afnemen van
bloedmonsters (venapunctie). De last voor de vrijwilliger in verband met de
studieprocedures is beperkt. Er worden alleen beproefde methoden voor het
verzamelen van monsters toegepast, met een bekend en beperkt risico en geen of
licht ongemak voor de vrijwilliger. Bovendien worden alle collecties uitgevoerd
door gekwalificeerd medisch personeel.
Van deze studie kan voor de deelnemende proefpersonen geen klinisch voordeel
worden verwacht.