Een gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo-gecontroleerd fase 3 onderzoek naar rovalpituzumab tesirine als onderhoudsbehandeling volgend op eerstelijns platinumhoudende chemotherapie in proefpersonen met vergevorderde kleincellige longkanker (MERU)

Kleincellige longkanker (SCLC) heeft een belangrijke onvervulde behoefte.
Jaarlijks zijn er 220.000 nieuwe gevallen van longkanker, 15-20% hiervan is
SCLC. Het Veterans Administration (VA) staging systeem verdeeld SCLC onder in
de stadia beperkte ziekte en vergevorderde ziekte. Ongeveer een derde van de
nieuw gediagnosticeerde patiënten hebben beperkte SCLC en de rest wordt
gediagnosticeerd met vergevorderde SCLC.

Standaard eerstelijns behandeling voor alle patiënten met een geschikte
performance status bestaat uit platinum-houdende therapie (cisplatine of
carboplatine in combinatie met etoposide of irinotecan). Respons percentages op
de initiële behandeling zijn hoog, ongeveer 60-70% voor vergevorderde SCLC.
Echter is de respons niet langdurig en zijn de recidief-percentages hoog, dit
leidt tot een mediane overleving van ongeveer 9 tot 11 maanden.

Patiënten met vergevorderde SCLC die stabiele ziekte of beter resultaat behalen
tijdens de eerstelijns therapie hebben een mediane progressie-vrije overleving
(progression-free survival, PFS) van ongeveer 2.1 tot 2.3 maanden en een
mediane algehele overleving (overall survival, OS) van 6.9 tot 8.9 maanden
vanaf het afronden van de eerstelijns behandeling. Op basis van deze informatie
is het daarom gerechtvaardigd mogelijkheden voor klinisch voordelige
onderhoudstherapieën bij vergevorderde SCLC te verkennen, met het doel de PFS
en OS na eerstelijns therapie te verlengen.

De positieve resultaten van het fase 1 onderzoek onderbouwen verdere klinische
ontwikkeling van rova-t.

Het primaire doel van de studie is om te evalueren of Rova-T, vergeleken met
placebo, de PFS en OS verbetert in patiënten met vergevorderde SCLC die een
voortdurend klinisch voordeel (SD, PR of CR) laten zien na afronding van 4
kuren eerstelijns platinumhoudende chemotherapie (cisplatine of carboplatine in
combinatie met etoposide of irinotecan).

De secundaire doelen van de studie zijn om de anti-tumor activiteit van Rova-T
te evalueren door het bepalen van ORR (objectieve response ratio), CBR
(clinical benefit ratio), DOR (duur van de respons), en om de verandering in
patient reported outcomes (PRO) te bepalen met de EORTC vragenlijsten
QLCC30/LC13.

Dit is het eerste gerandomiseerde, dubbelblind, multicenter, fase 3-onderzoek
dat Rova-T met placebo vergelijkt, als een onderhoudstherapie na de eerstelijns
platinumhoudende therapie in patiënten met vergevorderde SCLC.

Na het afronden van de eerstelijns chemotherapie, moeten geschikte patiënten
profylactische bestraling van de schedel (PCI) aangeboden krijgen, zolang het
aanbieden van deze behandeling niet in strijd is met landelijke of lokale
richtlijnen. De PCI-behandeling moet volledig afgerond zijn voor de patiënt
wordt gerandomiseerd in het onderzoek.

Patiënten worden gerandomiseerd in een 1 op 1-ratio om Rova-T of placebo in
combinatie met dexamethason of placebo toegediend te krijgen en ontvangen dit
telkens op dag 1 van een 6-weekse kuur. Hierbij wordt de derde kuur
overgeslagen. Patiënt blijft dit ontvangen tot er progressieve ziekte optreedt.
Na ziekteprogressie blijft de patiënt gevolgd worden voor overlevingsinformatie
tot datum van overlijden, hij/zij niet meer gevolgd kan worden, zijn/haar
consent intrekt, of de studie wordt gestopt door AbbVie, welke zich dan ook het
eerste voordoet.

De randomisatie zal gedaan worden aan de hand van de volgende
stratificatiefactoren: beste respons op de eerstelijns platinumhoudende
therapie (stabiele ziekte of partiële respons en volledige respons), DLL3
expressie, geschiedenis van metastases in het centrale zenuwstelsel (central
nervous system, CNS) (ja of nee). Als er geen geschiedenis is van
CNS-metastases wordt er gekeken naar wel of geen PCI-behandeling.

Patiënten zullen een van de volgende behandelingen krijgen: 0,3 mg/kg Rova-T of placebo IV-infusie. Patiënten krijgen hun voorgeschreven therapie op dag 1 van een 6-weekse kuur, hierbij wordt telkens de derde kuur overgeslagen. Patiënten zullen ook 8 mg dexamethason oraal innemen op Dag -1, Dag 1 (de dag van de toediening) en Dag 2 van elke 6-weekse kuur, hierbij wordt ook telkens de derde kuur overgeslagen. Ziekteprogressie zal elke 6 weken gecontroleerd worden door middel van een onderzoek-specifieke CT-scan. Voor elke kuur zal er een echo plaatsvinden, om pericardiale vochtophoping te beoordelen. Patiënten zullen hun gewicht bijhouden door middel van een dagelijkse vragenlijst vochtophoping. Verder zal patiënten geadviseerd worden zich tegen zonlicht te beschermen, omdat er huidreacties kunnen ontstaan. Een einde-behandeling-visite zal plaatsvinden als ziekteprogressie optreedt. Bij alle patiënten waarbij behandeling beëindigd wordt door andere redenen dan ziekteprogressie zal het eerste follow-up-bezoek plaatsvinden na 6 weken (± 1 week) na het laatste ziekte-repons/-onderzoek en vervolgens elke 6 weken (± 1 week) tot ziekteprogressie of de start van een nieuwe anti-kankertherapie, welke zich eerst voordoet. Bij ziekteprogressie kan er optioneel een biopt van nieuw tumorweefsel afgenomen worden. Na ziekteprogressie of als patiënten voor het einde van ziekteprogressie van behandeling afzien en verdere onderzoeksgerelateerde radiografische onderzoeken weigeren, zullen patiënten gevolgd worden voor opvolgende anti-kankertherapieën (data en respons) en overlevingsstatus. Dit bezoek zal elke 6 weken (± 1 week) plaatsvinden tot datum van overlijden, hij/zij niet meer gevolgd kan worden, zijn/haar consent intrekt, of de studie wordt gestopt door AbbVie, welke zich dan ook het eerste voordoet.

Hoewel responspercentages van ED SCLC op eerstelijns platinumhoudende
chemotherapie hoog zijn, keert SCLC vaak zonder uitzondering terug, dat zou
kunnen worden toegeschreven aan de hoge resistentie van de kankerstamcellen
(cancer stem cells, CSCs)/TICs voor de conventionele chemotherapie. Door deze
overgebleven, resistente celpopulatie als doelwit te nemen, heeft Rova-T een
unieke mechanistische rationale voor benefit in een post-chemotherapeutische
setting.

De meest voorkomende bijwerkingen na behandeling (treatment-emergent adverse
events, TEAE) die gerelateerd zijn aan Rova-T zijn vermoeidheid, pleurale
effusie en perifeer oedeem. Verwante TEAE-groepen van graad 3 of hoger zijn
onder andere thrombocytopenie, serosale effusie en huidreacties.
Veiligheidsonderzoeken zullen het volgende inhouden: regelmatig fysiek
onderzoek als gespecificeerd in het protocol, lab- en beeldvormende testsen,
echocardiogrammen, een vragenlijst over vochtophoping, dagelijks wegen en urine
testen op eiwit. Dit betekent dat patiënten die aan het onderzoek deelnemen een
hogere belasting ondervinden door deze deelname. Deze belasting bestaat uit
extra bezoeken aan het ziekenhuis, een echocardiogram, extra bloedafnames naast
standaard bloedafnames. Daarnaast vult de patiënt dagelijks een vragenlijst
over vochtophoping in en zal elke 6 weken een CT plaatsvinden.