Een fase Ib-onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van bintrafusp alfa als monotherapie bij uitgezaaide of lokaal gevorderde/niet-reseceerbare urotheliale kanker met ziekteprogressie of opnieuw optreden na behandeling met een platinumbevattend middel

1. In staat zijn schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven,
waaronder tevens valt het voldoen aan de vereisten en beperkingen die zijn
beschreven in het toestemmingsformulier en in dit protocol.
2. Achttien (18) jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde
toestemmingsverklaring.
3. Histologisch bevestigde lokaal gevorderde of uitgezaaide of lokaal
gevorderde/niet-reseceerbaar urotheliaal carcinoom (met inbegrip van carcinoom
van de nier, het bekken, de baarmoeder, de urineblaas, de urethra). Gemengde
histologie is aanvaardbaar mits de voornaamste histologie overgangscelcarcinoom
is. a) Meetbare ziekte volgens de criteria van de Response Evaluation Criteria
in Solid Tumors (RECIST) v1.1. b) Heeft progressie of recidivering gehad (1) na
platinabevattende chemotherapie voor uitgezaaide of lokaal
gevorderde/niet-reseceerbare urotheliale kanker of (2) binnen 12 maanden na
afloop van neoadjuvante of adjuvante platinabevattende chemotherapie voor
gelokaliseerde spierinvasieve urotheliale kanker.
4. In staat een tumorweefselmonster te verstrekken dat is afgenomen tijdens de
screening en voorafgaand aan de toediening van bintrafusp alfa (zie
referentiehandleiding (study reference manual, SRM) voor nadere
bijzonderheden).
5. In staat een gearchiveerd tumormonster te verstrekken (bij voorkeur van de
meest recente biopsie). Het gearchiveerde materiaal dient te bestaan uit een in
formaline gefixeerd tumorweefselmonster van een biopsie van een tumorlaesie.
6. Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten (gedefinieerd aan de hand
van de Common Toxicity Criteria for Adverse Events van het National Cancer
Institute (NCI-CTCAE) v5.0) moeten * graad 1 zijn op het moment van insluiting,
met uitzondering van alopecia, neuropathie van graad 2, of asymptomatische
toxiciteiten die met medische behandeling klinisch stabiel zijn (bijv.
elektrolytafwijkingen enz.). ECOG-prestatiescore van 0 of 1.
7. Adequate functie van orgaansystemen zoals gedefinieerd aan de hand van de
laboratoriumbepalingen.
8. Levensverwachting van ten minste 12 weken.
9. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij niet
zwanger is, geen borstvoeding geeft en voldoet aan ten minste één van de
volgende voorwaarden:
* De proefpersoon is geen vrouw die kinderen kan krijgen; OF
* indien zij wel een vrouw is die kinderen kan krijgen, gebruik van een zeer
effectieve anticonceptiemethode (d.w.z, een methode met een faalpercentage < 1%
per jaar), waarvan de betrouwbaarheid bij voorkeur niet sterk afhankelijk is
van de gebruiker, zoals beschreven in de volgende perioden:
o Vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel(en), bij gebruik van hormonale
anticonceptiva:
* - De proefpersoon heeft ten minste één cyclus van 4 weken van een orale
anticonceptiepil afgerond en haar menstruatie is begonnen of al voorbij;
OF
- Heeft gedurende ten minste 28 dagen een anticonceptivum met depotwerking of
een oraal anticonceptivum met verlengde cyclus gebruikt en heeft een
gedocumenteerde negatieve zwangerschapstest, uitgevoerd met een zeer gevoelige
test.
o Tijdens de behandelingsperiode
o Gedurende ten minste 2 maanden na de behandelingsperiode van het onderzoek
(d.w.z. nadat de laatste dosis onderzoeksmiddel is toegediend). De onderzoeker
beoordeelt de effectiviteit van de anticonceptiemethode in samenhang met de
eerste dosis onderzoeksmiddel.
Heeft een negatief resultaat van een zwangerschapstest op serum of van een zeer
gevoelige zwangerschapstest op urine, zoals vereist volgens lokale regelgeving,
in de 24 uur vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel. Indien met een test op
urine geen duidelijk negatief resultaat wordt verkregen (maar bijvoorbeeld een
niet-eenduidig resultaat), moet een zwangerschapstest op serum worden gedaan.
Mannelijke proefpersonen:
* Het gebruik van anticonceptie door mannen dient in overeenstemming te zijn
met de lokale regelgeving omtrent anticonceptiemethoden voor deelnemers aan
klinisch onderzoek.
* Mannelijke proefpersonen komen in aanmerking voor deelname als zij instemmen
met de volgende voorwaarden vanaf het moment van de eerste dosis van het
onderzoeksmiddel tot 125 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel opdat alle
eventuele zaadcellen met afwijkingen zijn verdwenen:
o Geen sperma doneren;
PLUS een van de volgende twee opties:
* Praktiseren van onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als dit
past bij hun verkozen en gebruikelijke leefstijl (langdurige en volledige
onthouding) en ermee instemmen onthouding te blijven praktiseren;
OF
* Moet instemmen met het gebruik van een barrièremethode voor anticonceptie
zoals hieronder gespecificeerd. Moet, bij geslachtsgemeenschap met een vrouw
die kinderen kan krijgen en op dat moment niet zwanger is, instemmen met het
gebruik van een mannencondoom en de vrouwelijke partner moet een aanvullende,
zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage < 1% per
jaar.
10. Gearchiveerd tumormonster met een hoge PD-L1-expressie, vastgesteld door
middel van centrale beoordeling.

1. Actieve hersen- en/of leptomeningeale ziekte die symptomatisch is of
waarvoor therapeutische behandeling vereist is. Proefpersonen met
asymptomatische metastasen in het CZS die klinisch stabiel zijn, aangetoond aan
de hand van seriële hersenscans, die gedurende ten minste 14 dagen vóór
insluiting geen corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking voor
deelname. 2. Voorgeschiedenis van maligniteiten anders dan urotheliale kanker
in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van gelokaliseerde tumoren die in
opzet curatief behandeld zijn of waarvoor in de afgelopen 2 jaar geen
behandeling nodig is geweest. (bijv. gereseceerde niet-melanoom huidkanker
enz.).
3. Niet meer dan 2 lijnen systemische therapie voor de behandeling van
uitgezaaide ziekte. Indien de meest recente therapie geen behandeling op
platinabasis was, moet er bij de proefpersoon progressie zijn opgetreden
tijdens of na die therapie. 4. Cirrose of huidige instabiele lever- of
galziekte ter beoordeling van de onderzoeker, bepaald aan de hand van de
aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie,
slokdarm- of maagvarices of aanhoudende geelzucht. NB: Stabiele
niet-cirrotische chronische leverziekte (met inbegrip van het syndroom van
Gilbert of asymptomatische galstenen) is aanvaardbaar indien de proefpersoon
verder aan de inclusiecriteria voldoet.
5. Huidige pneumonitis of voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis
waarvoor systemische immunosuppressieve behandeling nodig was.
6. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische
immunosuppressieve behandeling nodig is geweest.
7. Is eerder de ontvanger geweest van een allogeen/autoloog
beenmergtransplantaat of een solide orgaantransplantaat.
8. Krijgt in de 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling systemische
corticosteroïden (10 mg per dag orale prednison of equivalent) of een ander
immunosuppressivum. Inhalatie- of topische steroïden zijn wel toegestaan. NB:
a) Inclusief het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden ter
behandeling van endocrinopathieën of steroïden met minimale systemische
absorptie (bijvoorbeeld topisch, geïnhaleerd, intra-articulair, oftalmisch,
intranasaal); corticosteroïden mogen worden voortgezet indien de deelnemer een
stabiele dosis gebruikt; b) Steroïden als premedicatie voor
overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld als premedicatie voor een CT-scan) zijn
toegestaan.
9. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties voor monoklonale antilichamen of
enig bestanddeel in de formulering van het onderzoeksmiddel (graad 3 volgens de
NCI-CTCAE v5).
10. Actieve infectie waarvoor systemische therapie vereist is.
11. Heeft een levend vaccin gekregen in de 30 dagen vóór de eerste dosis
onderzoeksmiddel.
12. Bekende voorgeschiedenis van een positieve test op humaan
immunodeficiëntievirus (hiv), met uitzondering van proefpersonen met aantallen
CD4+ T-cellen (CD4+) van ten minste 350 cellen/*l en geen voorgeschiedenis van
opportunistische infecties die beschouwd worden als een uiting van AIDS.
13. Actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) (positief voor
HBV-oppervlakte-antigeen).
14. Actieve infectie met hepatitis C-virus (HCV), of positief voor antilichamen
tegen HCV, met uitzondering van proefpersonen (1) met een virusbelasting voor
HCV onder de kwantificatiegrens en (2) die curatieve antivirale therapie hebben
afgerond of die antivirale therapie krijgen en therapietrouw zijn.
15. Voorgeschiedenis of aanwijzingen voor hartafwijkingen in de 6 maanden
voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel, waaronder: a. ernstige,
ongecontroleerde hartritmestoornissen of klinisch significante afwijkingen op
het elektrocardiogram waaronder tweedegraads AV-blok (type II) of derdegraads
AV-blok of QTc-interval > 450 ms (of QTc > 480 ms voor proefpersonen met een
bundeltakblok); b. cardiomyopathie, myocardinfarct, acute coronaire syndromen
(waaronder instabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek, stentplaatsing
of een bypassoperatie; c. congestief hartfalen (klasse II, III of IV) volgens
de definitie van het functionele classificatiesysteem van de New York Heart
Association; d. symptomatische pericarditis.
16. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hemorragische diathese of
recente ernstige bloedingen van wie de onderzoeker van mening is dat ze een
verhoogd risico hebben bij behandeling met een experimenteel geneesmiddel
worden ook uitgesloten.
17. Iedere andere ernstige of ongecontroleerde medische aandoening die, naar
het oordeel van de onderzoeker, mogelijk leidt tot een verhoogd risico bij
deelname aan het onderzoek of toediening van het onderzoeksmiddel, een
belemmering kan vormen voor het vermogen van de proefpersoon om de therapie
volgens het protocol te ontvangen, of de interpretatie van de
onderzoeksresultaten kan verstoren. Eerdere/gelijktijdige therapie
18. De proefpersoon heeft eerder systemische anti-kankerbehandeling gehad in de
2 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.
19. De proefpersoon is eerder behandeld met een antilichaam tegen PD-1, PD-L1,
PD-L2, CD137 of cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4) (met
inbegrip van ipilimumab of ieder ander antilichaam of geneesmiddel dat
specifiek gericht is op costimulatie van T-cellen of checkpoint-routes).
20. De proefpersoon heeft eerder therapie gehad gericht tegen TGF-*
(bijvoorbeeld galunisertib, enz.).
21. De proefpersoon heeft radiotherapie (of een andere niet-systemische
ziektebehandeling) gehad in de 2 weken voorafgaand aan de
onderzoeksbehandeling.
22. De proefpersoon heeft in de 4 weken voorafgaand aan toediening van het
onderzoeksmiddel een ingrijpende operatie ondergaan.