Het effect van pyridoxamine supplementatie op vaatfunctie en insulinegevoeligheid; een dubbelblind placebo gecontroleerde trial in mensen met abdominale obesitas.

Overgewicht is een groeiend probleem en kan leiden tot een verhoogd risico op
het ontstaan van suikerziekte en hart- en vaatziekten.
Verschillende mechanismen zijn onderzocht om de mogelijke link tussen
overgewicht en het ontstaan van suikerziekte en hart- en vaatziekten te
verklaren. Steeds meer onderzoek toont aan dat een toegenomen vetmassa
rechtstreeks kan bijdragen aan verschillende ontregelingen in het lichaam. Zo
kan het leiden tot een verminderde reactie van het lichaam op insuline, wat kan
leiden tot een verhoogde bloedsuikerspiegel, en uiteindelijk suikerziekte.
Insuline is een hormoon dat de opname van suiker in spiercellen stimuleert,
maar ook een invloed heeft op de bloedvaten. Overgewicht kan ook de structuur
en functie van kleine en grote bloedvaten veranderen wat dan weer kan leiden
tot hart- en vaatziekten.
Zowel onze onderzoeksgroep als anderen hebben bewezen dat zogenaamde *AGE*s*
een belangrijke rol kunnen spelen bij de ontregelingen ten gevolge van
overgewicht. AGE*s (ofwel *advanced glycation end products*) zijn eiwitten die
door binding met suikers beschadigd zijn geworden en daardoor schadelijk zijn
voor het lichaam. Deze AGE*s kunnen dan ook als een mogelijke link gezien
worden tussen overgewicht en het risico op suikerziekte en hart- en vaatziekten

*** Addendum substudie: ***
Het doel van dit bijkomende experiment is het kwantificeren van pyridoxamine en
diens metabolieten in plasma en urine bij 5 extra deelnemers. Deze data zijn
bijzonder relevant met betrekking tot pyridoxamine supplementatie en kinetiek.
Daarnaast kunnen we met deze methode de compliance bepalen in de pyridoxamine
studie.
Rekrutering van de deelnemers zal gebeuren via lokale rekrutering d.m.v.
posters in de MUMC gebouwen, en online via onze website/facebook-pagina. Ook
kunnen we gezonde deelnemers contacteren die eerder gescreend zijn en IC hebben
ondertekend, maar niet geschikt bleken voor de Pyridoxamine trial (wegens te
gezond)
Meer info bij de Engelstalige samenvatting.
Protocol 1: Intake of 3 times 66.66 mg pyridoxamine separated over 3
standardized meals during the day (i.e. identical as the pyridoxamine trial;
66.66 mg/capsule). In total 20 plasma samples of 4 mL will be collected over 24
hours and a 24h urine collection will be performed.
Protocol 2: Intake of 200 mg of pyridoxamine at once in the morning (this is
for the calculation of the pharmacokinetics, to show the metabolisation with a
single admission dosage). In total 20 samples of 4 mL will be collected over 24
hours and a 24h urine collection will be performed.
Protocol 3: As control for dietary effects or possible Vitamin B6 content, 2
subjects will eat the same as abovementioned protocols (1 & 2) but without
pyridoxamine supplementation.

In deze studie willen we het effect bestuderen van de vermindering van AGE's.
Deze vermindering is mogelijk door supplementatie van een variant van vitamine
B6 (deze variant is pyridoxamine). We zullen het effect van deze pyridoxamine
supplementatie bestuderen en onderzoeken of dit een invloed heeft op het
lichaam. We willen onder meer kijken naar de effecten op de werking en
structuur van de kleine en grote bloedvaten. Ook de gevoeligheid voor het
hormoon insuline zullen we nakijken, net als verschillende bloedwaarden.

Het betreft gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo-gecontroleerd interventie
onderzoek.
De studie heeft een parallel design en bestaat uit drie groepen van elk 40
deeelnemers, wat het totaal op 120 deelnemers brengt. De groepen zijn placebo,
pyridoxamine 200 mg/dag en pyridoxamine 25 mg/dag. Na de baseline metingen
worden de deelnemers gerandomiseerd en starten ze een van deze drie
interventies.
Na de screening vinden nog 4 afspraken plaats: voor en na de interventie (op
baseline en follow-up) telkens een volledige studiedag en een OGTT.
Op de dag van het OGTT zal ook een FFQ (food frequency questionnaire - met
inbegrip van AGE-gerelateerde vragen) worden afgenomen. Op de andere meetdag
zullen (micro)vasculaire functie (Contrast-enhanced Ultrasound van de
skeletspier in de arm, capillaire microscopie in vinger, flowmotie-analyse,
endotheliale glycocalyx dikte en bepaling van de carotid distensibility, pulse
wave analysis en velocity) onderzocht worden, voor en tijdens een
hyperinsulinemische, euglycemische calmp test. In totaal wordt er ongeveer 180
mL bloed afgenomen voor bepaling van onder meer merkers van endotheelactivatie,
inflammatie, adipokines en AGE's. AGE's worden ook gemeten in de huid (huid
autofluorescentie).
Deze metingen worden 8 weken later - na de interventie - herhaald.

Alle deelnemers ondergaan een interventie bestaande uit 3 capsules per dag (in te nemen bij de maaltijd) gedurende 8 opeenvolgende weken. De deelnemers worden random verdeeld in 3 groepen: placebo, pyridoxamine 25 mg/dag of pyridoxamine 200 mg/dag.

Proefpersonen bezoeken het onderzoekscentrum tijdens een screening, hier wordt
9 mL bloed afgenomen. Als de proefpersoon geschikt is bevonden, zullen er 2
studiedagen plaatsvinden, die beide ~7 uur duren, telkens voorafgegaan door een
korter bezoek voor een OGTT, FFQ (food frequency questionnaire - met inbegrip
van AGE gerelateerde vragen) en een MRI scan als bijkomende toelating is
verkregen. Ook zal gevraagd worden om een 24 uurs bloeddrukmeting uit te voeren
en een 24 uurs urine te collecteren.
Deelnemers worden verzocht nuchter te zijn op deze studiedagen en mogen vanaf
de voorgaande avond ook geen alcohol gebruiken of roken, en geen zware
inspanning verrichten gedurende 2 dagen voorafgaand aan de studiedagen.
Metingen van (micro)vasculaire functie vinden plaats voor en tijdens een
hyperinsulinemische, euglycemische clamp test, ter bepaling van
insulinegevoeligheid. De meest voorkomende complicatie van deze methode is
hypoglycemie. De meeste (micro)vasculaire functie metingen zijn non-invasief;
uit eerdere onderzoeken is gebleken dat het contrastmiddel dat wordt toegediend
tijdens de contrastecho van de skeletspier veilig kan worden toegepast. Er zijn
geen neveneffecten beschreven gerelateerd aan inname van een pyridoxamine
supplement of het gebruikte placebo.
Er wordt in totaal ongeveer 180 mL bloed afgenomen tijdens een volledige
meetdag en maximum 50 mL tijdens een OGTT, van deze hoeveelheid zullen
proefpersonen geen hinder ondervinden.
De geïncludeerde proefpersonen zijn relatief gezond. Zie in- en
exlusiecriteria. De tijdsinvestering is aanzienlijk, en er wordt een groot
aantal metingen verricht (bepaling van (micro)vasculaire functie,
laboratoriumdiagnostiek, OGTT, 24-uurs bloeddrukmeting). Ondanks deze belasting
voor de deelnemers is uitvoering van dit onderzoek gerechtvaardigd, omdat het
een bijdrage levert aan inzicht in de onderliggende oorzaken van hart- en
vaatziekten en insulineongevoeligheid. Bovendien dienen buiten de inname van de
supplementen geen levensstijl veranderingen plaats te vinden gedurende het
onderzoek. Ook krijgen de deelnemers een vergoeding van 275 euro en krijgen ze
na afloop inzicht in hun individuele risicoprofiel voor wat betreft diabetes
mellitus type 2 en hart- en vaatziekten.