De primaire doelstelling van dit onderzoek is de evaluatie van de farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD), veiligheid en werkzaamheid van ALXN1210 bij pediatrische patiënten met paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH).
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hemolyses en aanverwante aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
* PK-/PD-parameters (dal en piek) bij baseline en in week 2, 10, 18 en 26
o PK: maximumserumconcentratie (Cmax), dalserumconcentratie (gemeten in
evenwichtstoestand aan het einde van het doseringsinterval; Cdal),
accumulatieratio
o PD: verandering in de concentratie vrije C5 en in de hemolytische activiteit
in rode bloedcellen van kippen (cRBC) over het verloop van de tijd
Secundaire uitkomstmaten
* Percentage verandering in LDH vanaf baseline tot dag 183 (week 26)
* Transfusievermijding (Transfusion avoidance, TA), gedefinieerd als het
percentage patiënten dat transfusievrij blijft en tot en met dag 183 (week 26)
geen transfusie nodig heeft
* Verandering in de kwaliteit van leven (QoL), zoals gemeten met behulp van de
pediatrische FACIT- (Functional Assessment of Chronic Therapy)
vermoeidheidsvragenlijst (patiënten * 5 jaar), vanaf baseline tot dag 183 (week
26)
* Percentage patiënten met gestabiliseerde hemoglobine, gedefinieerd als
vermijding van een afname in de hemoglobinespiegel van * 2 g/dl vanaf baseline
in de afwezigheid van transfusies tot en met dag 183 (week 26)
* Percentage verandering in vrije hemoglobine vanaf baseline tot dag 183 (week
26)
* Percentage patiënten met doorbraakhemolyse, gedefinieerd als ten minste één
nieuw of verslechterend symptoom of teken van intravasculaire hemolyse
(vermoeidheid, hemoglobinurie, buikpijn, kortademigheid [dyspneu], anemie,
groot ongewenst vasculair voorval [MAVE, inclusief trombose], dysfagie of
erectiele disfunctie) in de aanwezigheid van een verhoogd LDH, als volgt:
o Voor patiënten die aan het onderzoek beginnen zonder ooit met een
complementremmer te zijn behandeld, verhoogde LDH * 2 × ULN na eerdere
LDH-afname tot < 1,5 × ULN tijdens de therapie
o Voor patiënten die stabiel zijn tijdens de behandeling met eculizumab,
verhoogde LDH * 2 × ULN
Veiligheid
De veiligheid en verdraagbaarheid van ALXN1210 wordt geëvalueerd vanaf baseline
tot week 26 en gedurende de gehele verlengingsperiode met behulp van
lichamelijke onderzoeken, vitale functies, fysieke groei, elektrocardiogrammen
(ecg's), laboratoriumonderzoek en de incidentie van ongewenste voorvallen
(AE's) en ernstige ongewenste voorvallen (SAE's). Het percentage patiënten dat
antilichamen tegen het geneesmiddel (ADA's) ontwikkelt, wordt ook geëvalueerd.
Achtergrond van het onderzoek
PNH is een ultra zeldzame, invaliderende en levensbedreigende ziekte, gedreven
door chronische ongecontroleerde complementactivatie. De resulterende
ontsteking en cellulaire schade leiden tot systemische complicaties,
voornamelijk door intravasculaire hemolyse en trombofilie (Brodsky, 2014;
Socie, 1996). .
PNH heeft een geschatte wereldwijde incidentie van 1,3 per miljoen inwoners
(Hill, 2006). De aanvang van PNH is meestal op volwassen leeftijd, met
pediatrische gevallen die goed zijn voor <5% van de gemelde gevallen (Ware,
1991). Gezien de extreem kleine doelpopulatie zijn onderzoeken van kinderen met
PNH beperkt tot case reports, een reeks gevallen en een paar klinische trials
(Reiss, 2005).
Patiënten met PNH lopen het risico van aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit
en een veranderde kwaliteit van leven. De huidige zorgstandaard voor de
behandeling van PNH is eculizumab (Soliris®). De werkzaamheid en veiligheid van
eculizumab voor de behandeling van PNH zijn goed vastgesteld. Het goedgekeurde
doseringsschema voor eculizumab voor PNH omvat 4 wekelijkse inductiedoses,
gevolgd door onderhoudsdoses die om de 2 weken worden toegediend vanaf week 5.
Aangezien PNH een chronische ziekte is, kan het huidige eculizumab-regime
aanzienlijk van invloed zijn op patiënten, van wie velen dagen werk of school
moeten missen om zich aan de behandeling aan te passen. In sommige gevallen
kunnen patiënten de behandeling weigeren of zijn ze mogelijk niet in staat om
aan de behandelfrequentie van eculizumab te voldoen.
Equêteonderzoek in de praktijk ondersteunt de aanname dat de minder frequente
infusies geassocieerd met ALXN1210 een positieve invloed zullen hebben op het
dagelijks leven van patiënten en hun zorgverleners.
In deze fase 3, open-label studie, zullen de PK, farmacodynamiek (PD),
werkzaamheid en veiligheid van ALXN1210 worden beoordeeld bij pediatrische
patiënten met PNH.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van dit onderzoek is de evaluatie van de
farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD), veiligheid en werkzaamheid van
ALXN1210 bij pediatrische patiënten met paroxismale nachtelijke hemoglobinurie
(PNH).
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 3, multicenter, open-labelonderzoek met één groep ter evaluatie
van de PK/PD, veiligheid en werkzaamheid van ALXN1210 toegediend via een
intraveneuze (i.v.) infusie bij pediatrische patiënten (< 18 jaar) met PNH. Het
onderzoek bestaat uit een screeningsperiode van 4 weken, een primaire
evaluatieperiode van 26 weken en een verlengingsperiode.
Patiënten die toestemming hebben gegeven, worden ten hoogste 4 weken vóór dag 1
gescreend om te zien of ze in aanmerking komen voor het onderzoek. Patiënten
die aan alle inclusiecriteria en geen van de exclusiecriteria voldoen, gaan
meedoen aan de primaire evaluatieperiode en krijgen op dag 1 een op gewicht
gebaseerde startdosis ALXN1210, gevolgd door een op gewicht gebaseerde
onderhoudsbehandeling met ALXN1210 op dag 15 en daarna elke 8 weken (q8w) voor
patiënten van * 20 kg of elke 4 weken (q4w) voor patiënten van < 20 kg voor een
behandeling van in totaal 26 weken. Voor patiënten die aan het onderzoek
beginnen terwijl ze worden behandeld met eculizumab, vindt dag 1 van de
onderzoeksbehandeling 2 weken na de laatste eculizumabdosis plaats.
Nadat 4 patiënten met een gewicht * 5 kg tot < 40 kg de dosering tot en met dag
71 hebben voltooid, wordt een interimanalyse van de gegevens uitgevoerd,
inclusief de PK van ALXN1210 en vrije concentraties van de complementcomponent
5 (C5). Tijdens de analyse kunnen er zonder onderbreking nieuwe patiënten
meedoen aan het onderzoek . De verkregen veiligheids- en PK-/PD-gegevens worden
geëvalueerd om te verzekeren dat de behandeling met ALXN1210 goed wordt
verdragen en voor voldoende complementremming zorgt. Op basis van deze
evaluaties, kan het doseringsschema aangepast worden.
Bovendien beoordeelt een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (DMC)
regelmatig de veiligheidsgegevens van het onderzoek.
Na voltooiing van alle evaluaties op dag 183 beginnen alle patiënten aan een
verlengingsperiode en blijven zij ALXN1210 krijgen volgens het juiste op
gewicht gebaseerde schema. De verlengingsperiode gaat door tot het product
geregistreerd en goedgekeurd is (conform de landspecifieke voorschriften) of
maximaal 2 jaar, indien dat eerder is. Het einde van het onderzoek is
gedefinieerd als het laatste bezoek of laatste follow-up (in het ziekenhuis of
per telefoon) van de laatste patiënt in de verlengingsperiode.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Startdoses van ALXN1210 op dag 1 en onderhoudsdoses op dag 15 en q8w daarna voor patiënten die > 20 kg wegen, of q4w voor patiënten die < 20 kg wegen worden via i.v. infusie toegediend. De doses zijn gebaseerd op het op de doseringsdag opgenomen lichaamsgewicht van de patiënt of op het laatst genoteerde gewicht, zoals weergegeven in tabel 5 in het protocol ( pagina 32).
Inschatting van belasting en risico
De studie bevat een screening periode, behandelingsperiode en een
verlengingsperiode . Deelname in de studie duurt ingeveer 2.5 jaar. De
screening periode duurt maximaal 28 dagen, de behandlingsperiode 26 weken en de
verlengingsperiode duurt maximaal 2 jaar.
In totaal komen de patiënten tussen de 22 en 35 keer naar het ziekenhuis (dit
is afhankelijk of het gewicht * 20 kg of < 20 kg is)
IDe volgende tests en metingen vinden plaats tijdens de bezoeken:
9x invullen vragenlijsten over de algemene kwaliteit van leven
15 x lichamelijk onderzoek en beoordeling van de PNH symptomen en vitale
functies
12x Zwangerschapstest ( alleen bij kinderen die menstrueren)
12x Verzamelen urine
15x Bloed afname
Onderzoeksmiddel dosering:
patiënten*20 kg: max 21x
patiënten<20 kg: max 33x
Als een patiënt een extra dosis v onderzoeksmiddel krijgt, worden er extra
PK/PD bloedmonsters afgenomen en wordt er 1 extra lichamelijk onderzoek gedaan
includief vitale functies.
vaccinaties:
- meningococcen vaccinatie als de patiënt nog niet eerder voor PNH
gevaccineerd is en de arts vindt dat de patient oud genoeg is.
- vaccinaties voor influenza type b (HiB) en Streptococcus pneumoniae als de
arts denkt dat dit noodzakelijk is
Zie de IB en patiënteninformatie voor informatie over verwachte bijwerkingen en
andere risico's en ongemakken
de huidige standaard behandeling van PNH is eculizumab (Soliris®).
De werkzaamheid en veiligheid van eculizumab voor PNH zijn goed vastgesteld en
omvat 4 wekelijkse inductiedoses, gevolgd door onderhoudsdoses die om de 2
weken worden toegediend vanaf week 5.
Aangezien PNH een chronische ziekte is, kan het huidige eculizumab-regime
aanzienlijk van invloed zijn op patiënten, van wie velen dagen werk of school
moeten missen om zich aan de behandeling aan te passen. In sommige gevallen
kunnen patiënten de behandeling weigeren of zijn ze mogelijk niet in staat om
aan de behandelfrequentie van eculizumab te voldoen.
Equête onderzoek in de praktijk ondersteunt de aanname dat de minder frequente
infusies geassocieerd met ravulizumab een positieve invloed zullen hebben op
het dagelijks leven van patiënten en hun zorgverleners.
Ernstige bijwerkingen van het onderzoeksmiddel ravulizumab:
Patiënten die ravulizumab krijgen, zelfs na één dosis, lopen een verhoogd
risico om een ernstige meningokokkeninfectie (meningitis) te krijgen die wordt
veroorzaakt door de bacterie Neisseria meningitidis. De infectie kan de
weefsels om hersenen en ruggenmerg aantasten (meningokokkenmeningitis) of kan
in bloed ontstaan (meningokokkensepsis). Meningokokkeninfecties kunnen snel
levensbedreigend of dodelijk worden, met name als niet op tijd herkend en
behandeld. Patiënten worden daarom mogelijk ingeënt tegen
meningokokkeninfecties. Deze inenting alleen is misschien niet voldoende om een
meningokokkeninfectie te voorkomen.
Ook bestaat het risico om andere ernstige infecties te krijgen, zoals
bijvoorbeeld een door het lichaam verspreide gonokokkeninfectie door Neisseria
gonorrhoeae.
Andere bijwerkingen van het onderzoeksmiddel ravulizumab:
Bijwerkingen die zeer vaak voorkomen (bij meer dan 10% van de patiënten)
* Diarree
* Misselijkheid
* Koorts
* Vermoeidheid
* Nasofaryngitis (zwelling van de neusholte en keel)
* Ontsteking van de bovenste luchtwegen (verkoudheid)
* Hoofdpijn
Bijwerkingen die vaak voorkomen (bij 1% tot 10% van de patiënten)
* Buikpijn
* Braken
* Verstoorde spijsvertering
* Griepachtige verschijnselen
* Zich zwak voelen
* Spierpijn
* Spierspasmen
* Rugpijn
* Pijn in de gewrichten
* Duizeligheid
* Huiduitslag
* Jeuk
*
Bijwerkingen die soms voorkomen (bij minder dan 1% van de patiënten):
* Rillingen
Tijdens de standaardbehandeling komen patienten normaal om de 1-3 maanden naar
het ziekenhuis ter controle van de PNH en wordt er bloed geprikt, lichamelijk
onderzoek gedaan en bespreekt de arts de actuele problemen. Als het kind
behandeling krijgt voor PNH, vindt er bij elk bezoek aan de dagbehandeling
bloedonderzoek plaats en is er eens in 4-6 weken contact met de arts. Waar van
toepassing, zullen de bezoeken aan het onderzoek zoveel mogelijk worden
gecombineerd met de onderzoeksbezoeken. De extra onderzoeken die nodig zijn
voor het onderzoek ( zoals ECG, vragenlijst en extra bloedafnames), zijn
aangegeven in de patienten informatie in kleur in het schema van de
onderzoeksbehandelingen.
Publiek
Seaport Boulevard 121
MA, Boston 02210
US
Wetenschappelijk
Seaport Boulevard 121
MA, Boston 02210
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannelijke en vrouwelijke patiënten < 18 jaar die ten tijde van de
toestemming een gewicht van * 5 kg hebben.
2. Gedocumenteerde diagnose van PNH, bevestigd middels een hooggevoelige
flowcytometrische evaluatie van rode bloedcellen (RBC) en witte bloedcellen
(WBC), met een kloongrootte van granulocyten of monocyten van * 5%.
3. Voor patiënten die momenteel niet worden behandeld met een complementremmer:
binnen 3 maanden vóór de screening aanwezigheid van 1 of meer van de volgende
aan PNH gerelateerde tekenen of symptomen: vermoeidheid, hemoglobinurie,
buikpijn, kortademigheid (dyspneu), anemie, geschiedenis van een groot
ongewenst vasculair voorval (inclusief trombose), dysfagie of erectiele
disfunctie, of geschiedenis van transfusies met geconcentreerde RBC vanwege
PNH.
4. Lactaatdehydrogenase- (LDH) waarden bij de screening als volgt:
a. Voor patiënten die momenteel niet worden behandeld met eculizumab, een
LDH-waarde * 1,5 × bovenlimiet van normaal (ULN).
b. Voor patiënten die momenteel eculizumab gebruiken: LDH-waarde * 1,5 × ULN
(monster moet worden verkregen op een geplande doseringsdag voor eculizumab
voordat de dosis wordt toegediend [d.w.z. bij de dalspiegel van eculizumab] en
moet worden geanalyseerd door het centrale laboratorium).
5. Om het risico van een infectie met meningokokken (Neisseria meningitidis) te
beperken, moeten alle patiënten binnen 3 jaar vóór of bij aanvang van het
gebruik van het onderzoeksmiddel tegen meningokokkeninfectie zijn ingeënt.
Patiënten die de behandeling met het onderzoeksmiddel korter dan 2 weken na een
meningokokkenvaccinatie beginnen, moeten tot 2 weken na de vaccinatie worden
behandeld met geschikte profylactische antibiotica. Patiënten die niet mogen
worden ingeënt, moeten gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende 8
maanden na de laatste dosis profylactische antibiotica nemen.
6. Patiënten moeten, waar van toepassing, zijn ingeënt tegen Haemophilus
influenzae type b (Hib) en Streptococcus pneumoniae volgens het schema van de
landelijke en lokale vaccinatierichtlijnen.
7. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. dat zij de menarche
hebben bereikt) en mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de
vruchtbare leeftijd moeten zich tijdens de behandeling en gedurende 8 maanden
na de laatste dosis van het onderzoeksgmiddel houden aan het advies in het
protocol voor het voorkomen van een zwangerschap.
8. De wettelijke voogd van de patiënt moet bereid en in staat zijn om
schriftelijk geïnformeerde toestemming te geven en de patiënt moet bereid zijn
schriftelijk geïnformeerde instemming te geven (indien van toepassing, zoals
vastgesteld door de centrale of lokale institutionele beoordelingsraad
[IRB]/institutionele (of onafhankelijke) ethische commissie [IEC]) en het
bezoekschema van het onderzoek na te komen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Aantal trombocyten < 30.000/mm3 (30 × 109/l) bij de screening.
2. Absoluut aantal neutrofielen < 500/µl (0,5 × 109/l) bij de screening.
3. Geschiedenis van beenmergtransplantatie.
4. Geschiedenis van een infectie met N. meningitidis.
5. Geschiedenis van een onverklaarde, terugkerende infectie.
6. Actieve, systemische, bacteriële, virale of schimmelinfectie binnen 14 dagen
vóór toediening van het onderzoeksmiddel op dag 1.
7. Geschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar vóór de screening met
uitzondering van afdoende behandelde andere huidkanker dan melanoom of
carcinoom in situ van de baarmoederhals.
8. Geschiedenis van ernstige hart-, long-, nier-, endocriene of leverziekte
(bijv. actieve hepatitis) die, naar de mening van de onderzoeker of sponsor,
deelname van de patiënt aan een experimenteel klinisch onderzoek uitsluit.
9. Instabiele medische aandoeningen (bijv. myocardiale ischemie, actieve
gastro-intestinale bloeding, ernstig congestief hartfalen, verwachte noodzaak
tot een ingrijpende operatie binnen 6 maanden vóór de screening, gelijktijdige
chronische anemie die geen verband houdt met PNH) waardoor de kans kleiner is
dat de patiënt de protocolvereisten kan verdragen.
10. Gelijktijdig gebruik van anticoagulantia is verboden als dit niet ten
minste 2 weken vóór dag 1 stabiel gebruik is.
11. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een bestanddeel van het
onderzoeksmiddel, inclusief overgevoeligheid voor muriene eiwitten.
12. Vrouwen die van plan zijn zwanger te worden of momenteel zwanger zijn of
borstvoeding geven.
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een positieve zwangerschapstest bij
de screening of op dag 1.
14. Deelname aan een ander interventioneel behandelingsonderzoek of gebruik van
een experimentele therapie binnen 30 dagen vóór aanvang van het
onderzoeksmiddel op dag 1 in dit onderzoek of binnen 5 halfwaardetijden van dat
experimentele product, welk van beide langer is.
15. Bekende of vermoeden van een geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik of
-verslaving binnen 1 jaar vóór aanvang van de screening.
16. Bekende medische of psychologische aandoening(en) of risicofactor die naar
de mening van de onderzoeker of sponsor de volledige deelname van de patiënt
aan het onderzoek zou kunnen belemmeren, een aanvullend risico voor de patiënt
met zich mee zou brengen of de evaluatie van de patiënt of de uitkomst van het
onderzoek in gevaar zou kunnen brengen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-002820-26-NL |
| CCMO | NL63627.041.17 |