Internationaal behandelprotocol voor kinderen en adolescenten met Langerhans Cel Histiocytose

Langerhans cel histiocytose is een zeldzame aandoening van het immuunsysteem
die op elke leeftijd kan worden aangetroffen. Veel organen of orgaansystemen
kunnen aangedaan zijn, zoals: skelet, huid, lymfeklieren, lever, longen, milt,
hematopoëtisch systeem en het centraal zenuwstelsel (CZS). Dientengevolge wordt
een breed scala aan symptomatologie gevonden.
Er zijn twee geaccepteerde categorieën van ziekte-uitbreiding. Mono-systeem LCH
(single system SS-LCH), waarbij een enkel orgaan is aangedaan, en multi-systeem
LCH (MS-LCH), waarbij twee of meer organen zijn aangedaan. Patiënten met SS-LCH
van de botten, lymfeklieren of de huid hebben een uitstekende prognose. Deze
patiënten hebben geen of slechts heel minimale behandeling nodig.
Het beloop van multi-systeem LCH (MS-LCH) is bij diagnose moeilijk te
voorspellen. Het beloop kan variëren tussen spontane regressie en een ernstig,
fulminant, soms fataal beloop. In een aantal studies zijn het hemopoëtisch
systeem, de lever en de milt onderkend als zogenaamde risico-organen. Het
aangedaan zijn van deze risico-organen brengt een slechte prognose met zich
mee. Recente grote klinische studies hebben aangetoond dat ook de respons op de
initiële behandeling een belangrijke prognostische factor is. Wanneer patiënten
met MS-LCH waarbij de risico-organen niet zijn aangedaan, worden behandeld met
de standaard behandeling die bestaat uit een combinatie van vinblastine en
cortico-steroïden, dan is de kans op overleving heel hoog (> 95%).
Daartegenover staat de grotere kans op overlijden wanneer de risico-organen wel
zijn aangedaan.
Patiënten die last hebben van een chronische vorm van de aandoening of bij wie
de ziekte terugkeert (reactiveert) lopen een grotere kans last te krijgen van
ernstige permanente gevolgen (PG) van de aandoening. Dit is vooral het geval
wanneer deze PG in het centraal zenuwstelsel of de longen worden aangetroffen,
waarbij er sprake kan zijn van hormoon deficiënties, een neuro-degeneratief
syndroom, of longfibrose naast mogelijke andere permanente gevolgen.
In de afgelopen 20 jaar is in internationaal verband aangetoond de combinatie
van vinblastine en prednison een effectieve behandeling is voor MS-LCH. De
vorige LCH-III studie heeft het nut van deze standaardbehandeling voor MS-LCH
opnieuw bevestigd, zowel wanneer de risico-organen wel, als wanneer deze niet
zijn aangedaan. De LCH-III studie heeft ook aangetoond dat een langere
behandelingsduur (12 i.p.v. 6 maanden) vaker reactivatie van de ziekte
voorkomt. De bemoedigende resultaten van de LCH-III studie vormen de basis van
deze LCH-IV studie.
De aandoening kan zich op veel verschillende manieren presenteren, en er worden
veel verschillende uitkomsten gezien. Binnen de LCH-IV studie wordt ernaar
gestreefd de behandeling te baseren op basis van de presentatie van de
aandoening bij diagnose en de respons op therapie. Dit heeft geleid tot zeven
behandelingsstrata.
Stratum I: Eerstelijns behandeling voor patiënten met MS-LCH (groep 1) en voor
patiënten (groep 2) met SS-LCH waarbij er sprake is van aangedaan zijn van
meerdere botlocaties (multifocale bot LCH) of van plaatsen met een verhoogd
risico op het oplopen van een aandoening van het centrale zenuwstelsel
(CZS-risico lesies).
Stratum II: Tweedelijns behandeling voor patiënten waarbij er geen
risico-organen zijn aangedaan, en waarbij de eerstelijns behandeling niet
werkt, of waarbij er een reactivatie optreedt tijdens of na eerstelijns
behandeling.
Stratum III: Tweedelijns behandeling (salvage therapy) voor patiënten waarbij
de risico organen zijn aangedaan, en bij wie de eerstelijns behandeling
onvoldoende werkt.
Stratum IV: Stamceltransplantatie voor patiënten waarbij de risico organen zijn
aangedaan, en bij wie de eerstelijns behandeling onvoldoende werkt. In
Nederland is, gezien de goede ervaringen in het verleden en de gepubliceerde
effectiviteit van de "salvage-therapy", er door de protocolcommissie voor
gekozen bij falen van de eerstelijns behandeling bij aangedaan zijn van
risico-organen, eerst behandeling volgens Stratum III te geven, en bij falen
daarvan over te gaan tot behandeling volgens Stratum IV.
Stratum V: Behandeling en follow-up bij patiënten met geïsoleerde tumoreuze LCH
lesies in het centrale zenuwstelsel en bij patiënten met neurodegeneratieve LCH.
Stratum VI: Natuurlijk beloop en behandeling bij patiënten met andere SS-LCH
dan de groep die bij diagnose systemische therapie nodig heeft.
Stratum VII: Lange-termijn follow-up. Alle patiënten zullen, onafhankelijk van
de voorgaande ziekte-uitbreiding of behandeling, na afloop van de protocollaire
behandeling en nadat de ziekte volledig tot rust is gekomen, gevolgd worden.
Hierbij zal gekeken worden naar het optreden van ziekte-reactivatie en het
voorkomen van permanente gevolgen (van de ziekte en/of de behandeling).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512676-36-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire studiedoelen:
• Verminderen van de mortaliteit bij patiënten met MS-LCH waarbij er sprake is
van aangedaan zijn van risico-organen door bij onvoldoende respons op
eerstelijns behandeling de behandeling vroeg te intensiveren (volgens Stratum
III of Stratum IV).
• Het verminderen van het optreden van ziekte-reactivatie en permanente
gevolgen in MS-LCH (groep 1) door het verlengen en intensiveren van de
behandeling, respectievelijk 12 versus 24 maanden en met of zonder
6-mercaptopurine (6-MP) in een 2x2 factoriële gerandomiseerde studie.
• Het verminderen van het optreden van ziekte-reactivatie en permanente
gevolgen bij SS-LCH met multifocale botziekte of CZS-risico lesies (groep 2)
door verlengen van de onderhoudsbehandeling (gerandomiseerde studie 6 versus 12
maanden)
• Onderzoeken van de waarde van een uniforme tweedelijns behandeling bestaande
uit prednison / vincristine / ARA-C gevolgd door een 24 maanden durend
onderhoud met 6-mercaptopurine / methotrexaat of met indomethacine
(gerandomiseerde studie) bij patiënten met LCH zonder aangedaan zijn van risico
organen, wanneer deze patiënten niet reageren op eerstelijns behandeling
(non-responders) of wanneer er ziekte reactivatie optreedt. De waarde wordt
geëvalueerd door te kijken naar: i) het bereiken van afwezigheid van actieve
ziekte, ii) preventie van verdere ziekte reactivaties, iii) voorkomen van
permanente gevolgen.
• Evalueren van de waarde van de behandeling met 2-CDA in patiënten met
geïsoleerde tumoreuze CZS-LCH.
• Evalueren of systemische behandeling met intraveneus immuunglobuline of met
lage dosis cytarabine (ARA-C) tot verbetering leidt in de neuropsychologische /
neurologische symptomen bij patiënten met klinisch manifeste neurodegeneratieve
CZS-LCH.
• Het beschrijven van het spectrum en de incidentie van de permanente gevolgen
bij systemisch behandelde patiënten, het identificeren van mogelijke
risico-factoren voor het optreden van deze permanente gevolgen, en het
vaststellen van de rol van systemische behandeling in het voorkómen van
permanente gevolgen.
• Prospectief bestuderen van het natuurlijk beloop van SS-LCH bij patiënten
waarbij systemische therapie in eerste instantie niet is geïndiceerd met
betrekking tot het optreden van ziekte-reactivatie/progressie, noodzaak tot
medische interventies, en het optreden van permanente gevolgen.

Klinisch therapeutische behandelstudie waarbij voor 2 strata een randomisatie
zal plaatsvinden

Een kind met LCH moet risico-gestratificeerd behandeld worden. Behandeling bij kinderen met LCH gebeurt volgens verschillende strata zoals genoemd in de inleiding, waarbij de standaard arm internationaal geaccepteerd is als standaard behandeling. Voor 2 groepen zal (bij IC voor deelname) een randomisatie plaatsvinden. In MS-LCH (groep 1) door het verlengen en intensiveren van de behandeling, respectievelijk 12 versus 24 maanden en met of zonder 6-mercaptopurine (6-MP) in een 2x2 factoriële gerandomiseerde studie. En bij SS-LCH met multifocale botziekte of CZS-risico lesies (groep 2) door verlengen van de onderhoudsbehandeling (gerandomiseerde studie 6 versus 12 maanden)

Een kind met LCH moet risico-gestratificeerd behandeld worden. Qua belasting en
risico's wijkt dit protocol niet af van andere behandelschema's zoals tot nu
toe gebruikt voor kinderen en adolescenten met LCH in Nederland en
internationaal. De in deze behandelstudie beschreven behandelingen zijn
internationaal bekend als de best beschikbare behandelingen. De patienten
worden niet meer dan anders geprikt/ onderworpen aan bloedafnames. Dit protocol
voorziet in een bewaking van de outcome middels safety guidelines