CROSSFIRE-trial: Een studie naar de werking van irreversibele elektroporatie in vergelijking met stereotactische bestraling bij patiënten met lokaal niet-operabel alvleesklierkanker

Alvleesklierkanker is een verwoestende ziekte met een extreem slechte prognose
die de afgelopen 40 jaar niet of nauwelijks verbeterd is.
Chirurgische verwijdering biedt de beste kans op langere overleving, maar
slechts 15% van alle patiënten komt hiervoor in aanmerking en slechts bij een
deel van die 15% is chirurgie succesvol. Voor patiënten met vergevorderde
ziekte is op dit moment de enige behandeloptie chemo- en/of radiotherapie, maar
helaas is de overlevingswinst teleurstellend. Voor patiënten met
alvleesklierkanker waarbij de tumor niet chirurgisch verwijderbaar is door
tumoringroei in grote vaten, is een veelbelovende behandeloptie *tumorablatie*.
Vooral naar ablatietechnieken die gebruik maken van hitte is veel onderzoek
gedaan. Jammer genoeg gaat thermische ablatie gepaard met een aanzienlijk
risico op (ernstige) complicaties omdat niet alleen het tumorweefsel vernietigd
wordt, maar ook het gezonde weefsel eromheen. Een tweede nadeel is de grotere
kans op onvolledige vernietiging van tumoren vlakbij grote bloedvaten door het
zogenaamde heatsink-effect: het koelende effect van het stromende bloed op het
omliggende weefsel, waardoor warmteverlies optreedt tijdens de ablatie en het
tumorweefsel onvoldoende verhit wordt.
Een nieuwe ablatietechniek, die niet op hitte gebaseerd is, heet irreversibele
elektroporatie (IRE). IRE is gebaseerd op het verstoren van het evenwicht in de
cel door kort een zeer hoog voltage over de tumor aan te brengen. In theorie
blijven hierdoor kwetsbare structuren zoals bloedvaten, galwegen en zenuwen
gespaard. Daarnaast is er geen sprake van het heatsink-effect aangezien het
werkingsmechanisme berust op elektrische energie. Verschillende studies
onderschrijven de veiligheid en uitvoerbaarheid van IRE bij patiënten met
lokale, niet-uitgezaaiide, niet-chirurgisch-verwijderbare alvleesklierkanker.
Een studie suggereert zelfs een verdubbeling van de overleving in vergelijking
met de standaardbehandelingen. Tot op heden is er geen prospectieve,
gerandomiseerde studie uitgevoerd naar de effectiviteit van IRE. Dit heeft
geleid tot de ontwikkeling van een nieuwe, internationale studie: de
CROSSFIRE-studie. Deze fase-II/III-studie is geïnitieerd om meer inzicht te
verkrijgen in de effectiviteit van IRE in combinatie met chemotherapie, ten
opzichte van radiotherapie met chemotherapie.
Daarnaast omvat de CROSSFIRE-studie ook een belangrijke nevenstudie, namelijk
naar nieuwe mogelijkheden van ons immuunsysteem. Helaas worden
alvleesklierkankercellen door het menselijk immuunsysteem niet herkend als
*slecht* en worden dus niet opgeruimd door ons immuunsysteem. Dit is een van de
redenen dat deze vorm van kanker zo agressief is en zo snel kan uitzaaien. Er
zijn echter aanwijzingen dat het immuunsysteem door IRE de kwaadaardige cellen
juist kan leren herkennen. Hierdoor zou er een immuunreactie op gang kunnen
komen, gericht tegen de kankercellen.

Doel van het onderzoek:
Het doel van dit onderzoek is om de effectiviteit van IRE ten opzichte van
radiotherapie vast te stellen voor patiënten met niet-uitgezaaide,
niet-chirurgisch-verwijderbare alvleesklierkanker. Op deze manier hoopt het
onderzoeksteam bewijs te vinden voor een nieuwe behandeltechniek die een
verbeterde overleving en kwaliteit van leven zou kunnen bieden aan een
patiëntengroep met een zeer hoge morbiditeit en mortaliteit.

De CROSSFIRE-studie is een multicenter, gerandomiseerde, prospectieve fase
II/III effectiviteitsstudie. Deelnemende ziekenhuizen zijn Miami Miller School
of Medicine (Miami, Florida, USA), Radboud Universitair Medisch Centrum
(Nijmegen, Nederland), Amsterdam UMC, locaties AMC en VUmc (Amsterdam,
Nederland). Patiënten met bewezen, niet operabele, alvleesklierkanker kunnen in
aanmerking komen voor de studie als er geen sprake is van uitgezaaide ziekte en
de tumor kleiner is dan 5cm. In totaal zullen 138 patiënten deelnemen aan de
studie, waarbij 69 patiënten behandeld zullen worden met IRE en 69 patiënten
met radiotherapie. Alle patiënten worden zowel voor IRE als radiotherapie met 4
cycli chemotherapie (FOLFIRINOX) behandeld. Om de (mogelijke) immuunrespons
voor en na IRE / radiotherapie te kunnen vaststellen zullen er één dag voor de
procedure, 14- en 80 dagen na de interventie bloed afgenomen worden. Op het
moment dat de patiënt volledig hersteld is (minimaal 6 weken na de procedure)
zal de chemotherapie voortgezet worden. Follow-up zal bestaan uit CT-scans en
bloedtesten, om o.a. de tumormaker te vervolgen en om de (mogelijke)
immuunreactie te onderzoeken. Daarnaast zal er ook gebruik worden gemaakt van
vragenlijsten die speciaal ontwikkeld zijn om de kwaliteit van leven bij
patiënten met alvleesklierkanker te meten. De tumor zal chirurgisch verwijderd
worden als dit gedurende de follow-up mogelijk blijkt te zijn.

AMENDEMENT (14-05-2020):
De CROSSFIRE-studie is een single center, gerandomiseerde, prospectieve fase
II/III effectiviteitsstudie. Deelnemend en uitvoerend ziekenhuis is Amsterdam
UMC, locatie VUmc.

Irreversibele elektroporatie (IRE) is een nieuwe, beeldgestuurde tumorablatietechniek waarvan het werkingsmechanisme primair gebaseerd is op een niet-thermische vorm van celdestructie. Het werkingsmechanisme berust op de toediening van meerdere hoog-voltage elektrische pulsen waardoor er gaatjes van 100-150 nanometer in de celmembranen ontstaan. Cellen verliezen hierdoor hun homeostatische eigenschappen en gaan in apoptose. Het > voornamelijk theoretische - voordeel ten opzichte van andere lokale ablatieve technieken is dat IRE selectief cellen vernietigt, waarbij de extracellulaire matrixstructuur intact blijft. Het anatomisch raamwerk, waar kwetsbare structuren zoals galwegen, bloedvaten, urinewegen en zenuwen hun vorm en stevigheid aan ontlenen, blijft hierdoor gespaard waardoor tumoren die vlakbij deze structuren liggen veilig geableerd kunnen worden. Hoewel de langetermijnresultaten nog onbekend zijn, lijkt de toekomst van IRE veelbelovend.

Wereldwijd zijn meer dan 5.000 mensen met verschillende vormen van kanker met
IRE behandeld, waarvan naar schatting ongeveer 500 met niet-operabel
alvleesklierkanker. Hoewel er bij eerdere onderzoeken relatief weinig
complicaties zijn opgetreden, brengt de behandeling zeker risico*s met zich
mee. In sommige gevallen treedt tijdens de procedure een onregelmatige of
vertraagde hartslag op. Dit wordt goed in de gaten gehouden door de anesthesist
en zo nodig behandeld. Mogelijke complicaties die kunnen optreden bij het
aanprikken van de tumor zijn een bloeding of een gaatje in een omliggend orgaan
zoals de maag of de darm. Na de behandeling is er een kans op een ontsteking
van de alvleesklier en op gallekkage.
In het VUmc hebben we eerst een studie gedaan waarin we de veiligheid van IRE
onderzochten bij 25 patiënten met alvleesklierkanker. Hieruit is gebleken dat
de procedure relatief veilig is, maar bij een aantal patiënten zijn wel
complicaties opgetreden. Deze complicaties hadden vooral betrekking op het
maagdarmstelsel, zoals misselijkheid, overgeven, een vol gevoel,
maagontledigingsstoornissen, diarree en buikpijn. Dit komt omdat de
alvleesklier nauw verbonden is met de overgang van de maag naar de dunne darm,
en door de behandeling is deze overgang tijdelijk meer geprikkeld. Ook speelt
de alvleesklier een belangrijke rol bij de vertering, en omdat met de
behandeling ook een deel gezond alvleesklierweefsel wordt vernietigd, kan dit
(tijdelijk) leiden tot (verergering van) diarree. De complicaties konden in het
algemeen goed verholpen worden.