Studie 205646: Fase 3 multicenter gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek van 104 weken naar de werkzaamheid en veiligheid van belimumab in combinatie met rituximab bij volwassenen met Systemische Lupus Erythematodes (SLE)

SLE wordt gekarakteriseerd door antilichamen, inclusief antilichamen tegen
dubbelstrengig DNA en door abnormale activatie en differentiatie van B-cellen.
Dit wijst erop dat een behandeling van SLE die gericht is op depletie of
modulatie van B cellen gunstig kan werken. Belimumab en rituximab zijn
monoklonale antilichamen met verschillende, maar complementaire
werkingsmechanismen. Daarom kan de combinatie van beide synergistische effecten
hebben bij de behandeling van SLE in vergelijking met de werking van elk van
beide alleen. Door een behandeling met belimumab stijgt in principe het aantal
perifere B geheugencellen. Deze mobilisatie uit weefsels zou de depletie ervan
door rituximab verbeteren. Door belimumab te continueren na een enkele kuur met
rituximab zou de verhoogde stimulatie van B-lymfocyten worden onderdrukt, die
gezien wordt na monotherapie met rituximab. Daarmee wordt het signaal
onderdrukt, dat leidt tot een snel herstel van B cellen.
In dit onderzoek wordt beoordeeld of de combinatie van belimumab en een enkele
kuur rituximab de (geregistreerde) behandeling van SLE met belimumab
optimaliseert en leidt tot een verbetering van het klinisch beeld in combinatie
met een gunstig veiligheidsprofiel.

Protocolamendement 3: toevoeging van een substudie (het effect van de
onderzoeksmedicatie op de B-cellen; 6 bloedafnames van ca. 10 ml).

Primair:
Beoordeling van de werkzaamheid van de combinatie van belimumab en een
eenmalige kuur met rituximab bij volwassenen met SLE.
Secundair:
Andere aspecten van werkzaamheid. Veiligheid en verdraagbaarheid.
Vragenlijsten.

Fase 3 gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek van 104 weken
met 3 studie-armen.
Randomisatie (1:2:1) naar:
A. Belimumab plus 1 kuur rituximab placebo
B. Belimumab plus 1 kuur rituximab
C. Belimumab plus standaardbehandeling met immunosuppressiva (open-label).
Belimumab wordt wekelijks toegediend (200 mg subcutaan) gedurende 51 weken
(studie-armen A en B) of 104 weken (studie-arm C).
Rituximab (of placebo) wordt toegediend in week 4 en 6 (intraveneus).
Premedicatie 30 min voor het infuus (incl. methylprednisolon 100 mg iv).
De standaardbehandeling in studie-arm C wordt gedurende 104 weken toegediend.
Na de eerste 12 weken studiebehandeling wordt gestart met de afbouw van de
corticosteroïden in alle 3 de studie-armen. Zie protocol pagina 14 voor details.
Deelnemers aan studie-armen A en B starten met een observatieperiode van 52
weken zonder een behandeling met belimumab en/of rituximab van de eerste 52
weken van de studie zijn voltooid.
De SLEDAI-2K evaluaties op de cruciale tijdstippen worden gedaan door blinde
onafhankelijke beoordelaars.
Een Independent Data Monitoring Committee (IDMC) zal regelmatig de
veiligheidsgegevens beoordelen.
Minstens 200 proefpersonen (400 te screenen).

Behandeling met belimumab met of zonder rituximab. Terugtitratie (en in principe stoppen) van corticosteroïden.

Risico: Bijwerkingen van belimumab met of zonder rituximab. Verminderde
ziektecontrole.
Belasting:
Bezoeken elke 4 weken in 1e jaar en elke 8 weken in 2e jaar.
Wekelijks s.c. injectie met belimumab (ca. 1 ml), gedurende 1 (arm A,B) of 2
(arm C) jaar. 2 i.v. infusen met rituximab of placebo (250 ml) en i.v.
premedicatie met methylprednisolon (ca. 2,5 ml) (arm A, B).
Lichamelijk onderzoek: elk bezoek.
SLEDAI-2K score: elk bezoek.
Bloedafnames: elk bezoek (30-150 ml, 1.200 ml bloed in totaal).
Zwangerschapstest: elk bezoek.
Alcohol en drugs screen: bij screening.
ECG: bij screening.
Dagboekje (gegevens over toediening van belimumab): 1-2 jaar (zolang belimumab
gebruikt wordt).
Vragenlijsten: C-SSRS elk bezoek, FACIT-fatigue, Lupus QoL, WPAI, globale
beoordeling 9 keer in totaal.
Optioneel: bloedmonster (6 ml) genetisch onderzoek, 6 bloedmonsters van ca. 10
ml voor optioneel onderzoek van B-cellen.