Primaire doelstelling:Het vaststellen van de effecten van givinostat versus placebo, chronisch toegediend gedurende 18 maanden om de ziekteprogressie bij ambulante proefpersonen met DMD (Duchenne Muscular Dystrophy) te vertragen.Secundaire…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Spieraandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunten:
Gemiddelde verandering in 4SC vóór en na 18 maanden behandeling met givinostat
versus placebo.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
Belangrijke eindpunten:
- Gemiddelde verandering in tijd om van de vloer op te staan
- Gemiddelde verandering in 6MWT
- Gemiddelde verandering in NSAA
- Cumulatief functieverlies op de NSAA
- Gemiddelde verandering in spierkracht beoordeeld door extensie van de knie,
elleboogflexie gemeten met behulp van HHM
Beeldvorming (MR-cohort):
- Gemiddelde verandering in vetfractie van vastus lateralis spieren;
- Gemiddelde verandering in 4SC vóór en na 12 maanden behandeling met
givinostat versus placebo;
- Gemiddelde verandering in tijd om van de vloer op te staan vóór en na 12
maanden behandeling met givinostat versus placebo;
- Gemiddelde verandering in 6MWT vóór en na 12 maanden behandeling met
givinostat versus placebo;
- Gemiddelde verandering in NSAA vóór en na 12 maanden behandeling met
givinostat versus placebo;
- Gemiddelde verandering in spierkracht beoordeeld door extensie van de knie
vóór en na 12 maanden behandeling met givinostat versus placebo;
- Gemiddelde verandering in vetfractie van vastus lateralis spieren bij
vergelijking van MRS vóór en na 18 maanden behandeling met givinostat versus
placebo.
Veiligheidseindpunten:
- Aantal proefpersonen dat last heeft van tijdens de behandeling optredend
bijwerkingen (treatment-emergent adverse events, TEAE*s) en ernstige
bijwerkingen (serious adverse events, SAE*s) (uitgangswaarde tot en met einde
van het onderzoek [end of study, EOS]);
- Type, incidentie en ernst van TEAE*s en SAE*s (uitgangswaarde tot en met EOS);
- Veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde tot einde van het onderzoek
in:
o Vitale functies en klinisch laboratoriumonderzoek (bloedchemie en
hematologie);
o Ademhalingsfunctie beoordeeld door middel van geforceerde vitale capaciteit
(FVC), geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1), FVC/FEV1, expiratoire
piekstroom (PEF);
o Hartfunctie beoordeeld door middel van ecg en ECHO;
o Cognitieve functie beoordeeld aan de hand van de Raven gekleurde progressieve
matrixen;
o Gewicht, lengte en body mass index [BMI]).
Farmacokinetische eindpunten:
- Beschrijving van de PK van givinostat en de belangrijkste metabolieten ervan:
ITF2374 en ITF2375 in de proefpersoonpopulatie;
- Identificatie van de relevante demografische en pathofysiologische
covariabelen die de PK van givinostat beïnvloeden.
Verkennende eindpunten:
- Gemiddelde veranderin in:
o tijd om 10 meter te lopen/rennen;
o PODCI-scores;
o %-voorspelde 6MWT;
o Alleen in het MR-cohort: MRI-parameters (bijv., vetfractie van dijspieren,
CSA van vastus lateralis en andere dijspieren).
- Tijd tot 10% aanhoudende verslechtering in 6MWT (uitgangswaarde tot en met
het einde van het onderzoek);
- Percentage proefpersonen met * 10% verslechtering in 6MWT aan het einde van
het onderzoek;
- Tijd tot verlies van rechtop staan (uitgangswaarde tot en met het einde van
het onderzoek);
- Percentage proefpersonen dat tijdens het onderzoek niet meer ambulant is;
- Het evalueren van enige correlatie tussen het effect van Givinostat op ziekte
progressie en het type DMD mutatie, LTBP4 en Osteopontin genotype;
-Het evalueren van enige mogelijke DMD serum biomarkers;
- PK-PD-analyses: relaties tusses metrieken van de blootstelling en de
werkzaamheids-/veiligheidseindpunten van vorinostat.
Achtergrond van het onderzoek
Er bestaan nog altijd geen genezende behandelingen voor spierdystrofie van
Duchenne en de huidige manier waarop de ziekte onder controle wordt gehouden is
gebaseerd op preventie en onder controle houden van de complicaties. Daarom
bestaat er een onvervulde therapeutische behoefte aan de behandeling van deze
invaliderende en dodelijke aandoening. De risico-voordeelverhouding van het
voorgestelde onderzoek wordt als gunstig voorondersteld voor de klinische
veiligheid en voor de werkzaamheid op basis van het preklinisch onderzoek en
het fase 2-onderzoek bij mensen. Dit gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoek in meerdere centra heeft als doel de
werkzaamheid en veiligheid van givinostat bij ambulante patiënten met
spierdystrofie van Duchenne (DMD) te beoordelen. Het hoofddoel is het
vaststellen van de effecten van givinostat versus placebo, chronisch toegediend
gedurende 18 maanden om de ziekteprogressie bij ambulante proefpersonen met DMD
te vertragen. Ambulante mannelijke pediatrische proefpersonen in de leeftijd
van * 6 jaar oud bij de uitgangswaarde die zijn getroffen door DMD worden
opgenomen.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
Het vaststellen van de effecten van givinostat versus placebo, chronisch
toegediend gedurende 18 maanden om de ziekteprogressie bij ambulante
proefpersonen met DMD (Duchenne Muscular Dystrophy) te vertragen.
Secundaire doelstellingen:
- Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van chronisch toegediend
givinostat versus placebo bij proefpersonen met DMD.
- Het beoordelen van het farmacokinetisch (PK) profiel van chronisch toegediend
givinostat in de doelpopulatie;
- Het beoordelen van de gevolgen op de kwaliteit van leven en activiteiten van
het dagelijks leven van chronisch toegediend givinostat versus placebo.
Secundaire verkennende doelstellingen:
- Het beoordelen van de correlatie tussen PK-profiel van givinostat en
farmacodynamische (PD) gegevens;
- Het verkennen of de effecten van chronisch toegediend givinostat versus
placebo verband kunnen houden met het type DMD-mutatie of met de biomarkers.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde,
multicenter studie ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van
givinostat bij ambulante patiënten met Duchenne spierdystrofie (DMD). Deze
studie zal worden uitgevoerd bij ambulante mannelijke pediatrische
proefpersonen in de leeftijd van * 6 jaar oud bij de uitgangswaarde die zijn
getroffen door DMD. Er worden in totaal 213 mannelijke ambulante proefpersonen
gerandomiseerd om voor 192 volledige beoordeelbare proefpersonen te zorgen (10%
uitval van proefpersonen is verwacht).
Proefpersonen die instemmen om deel te nemen aan deze studie (indien daartoe in
staat) en waarvan de ouder / voogd het Informed Consent Form (ICF) ondertekenen
om deel te nemen, zullen de pre-studie screening assessments ondergaan. De
screeningperiode begint 4 weken vóór de randomisatie.
Tijdens de randomisatie visite worden, naast het verdere standard of care
corticosteroïden regime, DMD patiënten gerandomiseerd (2:1 verhouding) voor
Givinostat of placebo orale suspensie (10 mg/ml) tweemaal daags (b.i.d.) (na
voedselinname)
Tijdens randomisatie zullen proefpersonen worden gestratificeerd op hun
gelijktijdig
gebruik van steroïden:
1. dagelijks regime
2. intermitterend regime
De duur van het onderzoek wordt gepland op 19 maanden.
Het onderzoek bestaat uit 2 fasen:
1. Screeningperiode: begint 4 weken vóór de randomisatie
2. Behandelingsperiode: 18 maanden behandeling
Er zullen in totaal 15 bezoeken plaatsvinden, met inbegrip van de screening en
de randomisatie en met uitzondering van de follow-up visite. Proefpersonen
kunnen vaker indien nodig worden geëvalueerd vanwege veiligheidsredenen.
Proefpersonen die voortijdig met de studiemedicatie stoppen zal worden gevraagd
langs te komen voor een EOS visite binnen 2 weken na de laatste dosis van de
studiemediciatie.
Proefpersonen met lopende AE's bij stopzetting zullen worden gevolgd tot
oplossing of stabilisatie. Om de voortzetting van de behandeling met givinostat
te waarborgen, heeft de Sponsor een lange-termijn safety studie gepland, die
zal starten wanneer de eerste proefpersoon die deelnam aan dit onderzoek zijn
laatste bezoek heeft gehad.
Hiervoor zal, aan het einde van de behandeling, de ouder/voogd en proefpersoon
worden gevraagd om in te stemmen met zijn deelname aan de lange termijn safety
studie. In het geval dat de ouder / voogd of proefpersoon niet instemt, zal een
laatste follow-up bezoek worden uitgevoerd 4 weken na de laatste dosis
studiemedicatie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Er worden in totaal 192 mannelijke ambulante proefpersonen gerandomiseerd. Proefpersonen worden in 4 strata gestratificeerd op hun gelijktijdig gebruik van steroïden: 1. Deflazacort dagelijks regime 2. Deflazacort intermitterend regime 3. Andere steroïden dagelijks gebruik 4. Andere steroïden intermitterend regime 2:1 (ongeveer 142 proefpersonen in de givinostat-groep en 71 in de placebogroep voor respectievelijk 128 en 64 beoordeelbare proefpersonen)
Inschatting van belasting en risico
Wat betreft de klinische ervaring met DMD werden de bovenvermelde histologische
resultaten die werden waargenomen in het mdx-muismodel herhaald in een fase
2-onderzoek naar givinostat (onderzoek DSC/11/2357/43, EudraCT-nr.
2012-002566-12) bij 20 ambulante DMD-proefpersonen (van 7 tot 10 jaar oud bij
het begin van het onderzoek, op stabiele steroïdenbehandeling). Na een jaar
behandeling toonde de analyse van de spierbiopsie hierbij een belangrijke
stijging van de fractie van het spiervezelgebied (MFAF) en een belangrijke
vermindering van spiernecrose, vervetting en fibrose. De analyse van het effect
op CSA van de spiervezels toonde dat givinostat CSA van alle soorten vezels
(kleine, middelgrote, grote) op een soortgelijke manier sterk verhoogt en dat
een dergelijk effect op CSA de stijging van MFAF en de vermindering van fibrose
voorspelt. Daarnaast werd een verhoging van het aantal regenererende vezels en
satellietcellen waargenomen. Bovendien toonde de beschrijvende analyse die werd
uitgevoerd op de secundaire werkzaamheidseindpunten van de spierfunctie (d.i.
zes-minuten-looptest [6MWT], North Star Ambulatory Assessment [NSAA],
tijdfunctietesten en longfunctietesten) een algehele stabiliteit na 1 jaar
behandeling in deze populatie.
De meeste vaak voorkomende bijwerkingen die werden waargenomen zijn
trombocytopenie en gastro-intestinale toxiciteiten. Deze bijwerkingen waren in
het algemeen mild tot matig en waren omkeerbaar na de stopzetting van het
onderzoeksgeneesmiddel. Bovendien werden dosisafhankelijke asymptomatische en
omkeerbare verminderingen van de bloedplaatjesspiegel waargenomen bij zowel
gezonde vrijwilligers als proefpersonen die werden behandeld met givinostat.
Deze verminderingen deden zich over het algemeen voor in de eerste week na het
begin van de behandeling. De ernst van de meeste trombocytopenievoorvallen was
mild met minder dan 10% van de proefpersonen die een bloedplaatjesspiegel van
minder dan 75 x 109/l kregen. Alle voorvallen verdwenen volledig binnen 2 tot 3
weken na de stopzetting van de behandeling wat wijst op een snel omkeerbaar
effect. Er werden geen hemorragische episodes waargenomen. Daarnaast zal er
tijdens het onderzoek speciale aandacht worden besteed aan de monitoring van
mogelijke effecten op QTc (zie Tabel 4 voor meer informatie), omdat enkele
episodes (20 episodes bij 14 proefpersonen) van verlenging van het
gecorrigeerde QT-interval (QTc) werden geregistreerd tijdens de klinische
onderzoeken die tot nog toe werden uitgevoerd. Het is de moeite waard om te
vermelden dat 90% van de geregistreerde voorvallen werd gemeld in oncologische
onderzoeken bij proefpersonen die werden behandeld met de hoogste dosissen
(bijv. * 100 mg/dag) en dat geen voorvallen werden geregistreerd tijdens het
vorige onderzoek bij DMD-proefpersonen.
De risico-voordeelverhouding van het voorgestelde onderzoek wordt als gunstig
voorondersteld voor zowel de resultaten van de klinische veiligheids- en
preklinische toxicologie-onderzoeken als voor de werkzaamheidsresultaten in het
vorige fase 2-onderzoek naar DMD.
(raadpleeg voor meer informatie rubriek 4.2.2 en 4.2.3 van het protocol;
Klinische ervaring met givinostat, inclusief risico*s en voordelen, pagina*s
33-38)
Publiek
via dei lavoratori 54 NA
Cinisello Balsamo 20092
IT
Wetenschappelijk
via dei lavoratori 54 NA
Cinisello Balsamo 20092
IT
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Proefpersonen moeten aan alle volgende criteria voldoen:
1. Ambulante mannelijke proefpersonen in de leeftijd van * 6 jaar oud bij de
randomisatie met klinische symptomen of tekenen die kenmerkend zijn voor DMD
(bijv., proximale spierzwakte, Gower*s manoeuvre, verhoogd creatinine kinase in
het serum) reeds aanwezig tijdens de screening;
2. Een diagnose van DMD bevestigd door genetisch testen;
3. In staat zijn om schriftelijk geïnformeerde instemming en/of toestemming te
geven, ondertekend door de proefpersoon en/of ouder/wettelijke
vertegenwoordiger (volgens lokale voorschriften);
4. In staat zijn om 2 screeningbeoordelingen van de vier trappen test (4SC,
Four Stairs Climb) uit te voeren; de resultaten van deze tests moeten binnen ±
1 seconde na elkaar vallen;
5. Het gemiddelde van de 2 4SC-screeningbeoordelingen * 8 seconden;
6. Heeft de tijd om bij de screening in tussen *3 and< 10 seconden van de vloer
op te staan;
7. Heeft manuele spiertesten (manual muscle testing, MMT) van de quadriceps bij
de screening van * graad - 3;
8. Heeft systemisch corticosteroïden gebruikt gedurende ten minste 6 maanden
onmiddellijk voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, met geen
noemenswaardige
verandering in het type corticosteroiden of dosis of doseringsschema (met
uitzondering van veranderingen met betrekking tot in lichaamsgewicht) gedurende
ten minste 6 maanden onmiddellijk voorafgaand aan de start van de
onderzoeksbehandeling, en een redelijke verwachting dat de dosis en het
doseringsschema tijdens het onderzoek niet noemenswaardig veranderen.
9. Proefpersonen moeten bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken.
Anticonceptiemethoden moeten worden gebruikt vanaf het randomisatiebezoek 3 tot
en met 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en omvat
het volgende:
* Ware onthouding (afwezigheid van geslachtsgemeenschap), wanneer dat in
overeenstemming is met de gewenste en de gebruikelijke levensstijl van de
proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-,
symptothermale, postovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen aavaarde
anticonceptiemethoden.
* Condoom met zaaddodend middel en de vrouwelijke partner moet een
aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken, zoals een oraal, transdermaal,
injecteerbaar of geïmplanteerd op steroïden gebaseerd anticonceptiemiddel of
een pessarium of een barrièremethode samen met een zaaddodende gel zoals een
pessarium met zaaddodende gel.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Proefpersonen op wie een of meer van de onderstaande beweringen van toepassing
is, zullen niet in het onderzoek worden opgenomen:
1. Is binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
blootgesteld aan een ander experimenteel geneesmiddel (enige uitzondering die
toegestaan is het gebruik van Deflazacort in de VS als onderdeel van het EAP
programma (Expanded Access Program ) en in Canada als onderdeel van het SAP
programma (Special Access Program);
2. Is binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
blootgesteld aan idebenone;
3. Is binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
blootgesteld aan een dystrofine-herstelproduct (bijv., Ataluren, Exon-skipping);
4. Gebruik van een farmacologische behandeling, anders dan corticosteroïden,
binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, die een
effect op de spierkracht of -functie had kunnen hebben (bijv., groeihormoon);
Vitamine D, calcium en alle andere supplementen zijn toegestaan zo lang als hun
inname stabiel is gedurende 3 maanden voorafgaand aan de start van de
onderzoeksbehandeling. Testosteron is ook toegestaan als het wordt gebruikt als
vervangingstherapie voor de behandeling van vertraagde puberteit en testosteron
dosis en -regime zijn stabiel gedurende minstens 6 maanden en circulerend
testosteronniveaus liggen binnen de normale bereiken voor de leeftijd van de
proefpersoon;
5. Heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan het toetreden tot het onderzoek een
operatie ondergaan die een effect zou kunnen hebben op de spierkracht of
-functie, of een geplande operatie wanneer dan ook tijdens het onderzoek;
6. Een verlies van * 30 graden plantairflexie van het normale bewegingsbereik
van het enkelgewricht als gevolg van een contractuur ( waaronder een vast
verlies van * 10 graden dorsaalflexie van plantigraad uitgaande van een normaal
dorsaalflexiebereik van 20 graden);
7. Verandering in behandeling van contractuur zoals serieel gips,
controlemiddelen voor contractuur, nachtelijke spalken, rekoefeningen (passief,
actief, zelf) binnen 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving, of verwachte
behoefte aan een dergelijke interventie tijdens het onderzoek;
8. Aanwezigheid van andere klinisch significante ziekte, die, naar het oordeel
van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon nadelig kan beïnvloeden,
het onwaarschijnlijk maakt dat de behandelingskuur of de follow-up wordt
voltooid, of afbreuk kan doen aan de beoordeling van de onderzoeksresultaten;
9. Heeft een diagnose van andere neurologische ziekten die niet onder controle
zijn of aanwezigheid van relevante somatische aandoeningen die niet onder
controle zijn en die geen verband houden met DMD;
10. Heeft een aantal bloedplaatjes, witte bloedcellen en hemoglobine bij de
screening < ondergrens van normaal (LLN) (bij afwijkende
laboratoriumtestresultaten bij de screening (< LLN) kan het aantal
bloedplaatjes, witte bloedcellen en hemoglobine eenmaal worden herhaald; als
het resultaat van de herhaalde test nog steeds < LLN is, dan wordt de
proefpersoon uitgesloten);
11. Heeft symptomatische cardiomyopathie of hartfalen (New York Heart
Association klasse III of IV) of linker ventriculair ejectiefractie < 50% bij
de screening;
12. Heeft momenteel, of een voorgeschiedenis van, leverziekte of *
insufficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot verhoogd totaal bilirubine
(d.w.z. > 1,5 x bovengrens van normaal [ULN]), tenzij secundair aan de ziekte
van Gilbert of een patroon dat consistent is met dat van Gilbert;
13. Heeft onvoldoende nierfunctie, gedefinieerd als Cystatin C in het serum > 2
x ULN. Als de waarde > 2 x ULN is, wordt de Cystatin C in het serum eenmaal
herhaald; als het resultaat van de herhaalde test nog steeds > 2 x ULN is, moet
de proefpersoon worden uitgesloten);
14. Heeft Triglyceriden> 300 mg / dl (3,42 mmol / l) in nuchtere toestand
tijdens screeningbezoek;
15. Heeft een positieve test op het hepatitis B oppervlakantigeen, het
hepatitis C-antilichaam, of het humaan immunodefiëntievirus bij de screening;
16. Heeft een voor de uitgangswaarde-gecorrigeerd QT-interval, correctie
volgens Fridericia (QTcF) > 450 msec (als het gemiddelde van 3 opeenvolgende
aflezingen die 5 minuten uit elkaar liggen) of een voorgeschiedenis van extra
risicofactoren voor torsade de pointe (bijv., hartfalen, hyperkaliëmie, of een
familiale voorgeschiedenis van lang QT-syndroom);
17. Heeft een psychiatrische ziekte/sociale situaties waardoor de potentiële
proefpersoon niet in staat is om de spierfunctietests en/of de procedures van
het onderzoeksprotocol te begrijpen en eraan te voldoen;
18. Heeft een overgevoeligheid voor de bestanddelen van het
onderzoeksgeneesmiddel;
19. Heeft een sorbitol-intolerantie of malabsorptie van sorbitol, of heeft de
erfelijke vorm van fructose-intolerantie;
20. Contra-indicaties tegen MRI of MRS (bijv., claustrofobie, metalen
implantaten, of epileptische convulsies). , Naar goeddunken van de onderzoeker,
proefpersonen die niet voldoen aan inclusie / exclusiecriteria kunnen tweemaal
opnieuw worden gescreend met een interval van minstens 3 maanden tussen
evaluaties.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-000401-36-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03373968 |
| CCMO | NL58595.058.16 |