Een gerandomiseerd, dubbelblind fase IIb onderzoek met parallelgroepen, waaronder een placebo en een standaard geneesmiddel met dubbelblinde verlenging ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van Vamorolone bij ambulante jongens met spierdystrofie van Duchenne (DMD)

Dit onderzoek is bedoeld erachter te komen of vamorolone werkzaam is (of het de
spierkracht en -functie verbetert of stabiliseert) en of het minder
bijwerkingen heeft dan corticosteroïden bij kinderen met DMD.

Jongens met spierdystrofie van Duchenne (DMD) ervaren een geleidelijk afnemende
spierkracht wanneer zij opgroeien. Corticosteroïden zoals prednison (of
prednisolon) en deflazacort zijn momenteel de enig beschikbare geneesmiddelen
voor alle jongens met DMD waaruit gebleken is dat het het loopvermogen verlengt
over een bepaalde tijdsperiode. Corticosteroïden hebben echter verscheidende
bijwerkingen (ongewenste effecten van het geneesmiddel), zoals gewichtstoename,
gedragsproblemen, verminderde groei, verhoogd risico op botbreuken. De
ongewenste bijwerkingen zijn de belangrijkste reden waarom corticosteroïden
niet altijd voorgeschreven worden of het gebruik ervan onderbroken wordt,
ondanks dat gebleken is dat het een positief effect heeft op de spierfunctie en
het de ontwikkeling vertraagt van bepaalde DMD-complicaties.

Primaire doelstellingen:
1. Om de werkzaamheid te vergelijken van dagelijks oraal toegediende vamorolone
in doses van 6.0 mg/kg over een behandelingsperiode van 24 weken vs. een
placebo bij ambulante jongens in de leeftijd van 4 tot <7 jaar met DMD; en
2. Om de veiligheid en verdraaglijkheid van dagelijks oraal toegediende doses
van 2.0 mg/kg en 6.0 mg/kg vamorolone bij ambulante jongens in de leeftijd van
4 tot <7 jaar met DMD te beoordelen.

Secundaire doelstellingen:
1. Om de werkzaamheid te vergelijken van dagelijks oraal toegediende vamorolone
in doses van 2.0 mg/kg over een behandelingsperiode van 24 weken vs. een
placebo bij ambulante jongens in de leeftijd van 4 tot <7 jaar met DMD;
2. Om de veiligheid te vergelijken van dagelijks oraal toegediende vamorolone
in doses van 2.0 mg/kg en 6.0 mg/kg over een periode van 24 weken vs. een
dagelijkse dosis prednison van 0.75 mg/kg bij ambulante jongens in de leeftijd
van 4 tot <7 jaar met DMD;
3. Om de werkzaamheid te vergelijken van dagelijks oraal toegediende vamorolone
in doses van mg/kg en 6.0 mg/kg over een behandelingsperiode van 24 weken vs.
een dagelijkse dosis prednison van 0.75 mg/kg bij ambulante jongens in de
leeftijd van 4 tot <7 jaar met DMD;
4. Om de werkzaamheid te vergelijken van dagelijks oraal toegediende vamorolone
in doses van 2.0 mg/kg en 6.0 mg/kg over een behandelingsperiode van 48 weken
bij ambulante jongens in de leeftijd van 4 tot <7 jaar met DMD vs. historische
controlegegevens van onbehandelde DMD;
5. Om de veiligheid te vergelijken van dagelijks oraal toegediende vamorolone
in doses van 2.0 mg/kg en 6.0 mg/kg over een behandelingsperiode van 48 weken
bij ambulante jongens in de leeftijd van 4 tot <7 jaar met DMD vs. historische
controlegegevens van met prednison behandelde DMD;
6. Om de farmacokinetische populatie (FP) van dagelijks oraal toegediende
vamorolone in doses van 2.0 mg/kg en 6.0 mg/kg bij ambulante jongens in de
leeftijd van 4 tot <7 jaar met DMD te beoordelen.

Exploratieve doelstellingen:
1. Om de tevredenheid over de behandeling met dagelijks oraal toegediende doses
van 2.0 mg/kg en 6.0 mg/kg vamorolone tijdens een behandelingsperiode van 24
weken vs. een dagelijkse dosis 0.75 mg/kg prednison bij ambulante jongens in de
leeftijd van 4 tot <7 jaar met DMD te beoordelen;
2. Om de werkzaamheid van dagelijks oraal toegediende vamorolone in doses van
2.0 mg/kg en 6.0 mg/kg over een behandelingsperiode van 24 weken vs. een
dagelijkse dosis prednison van 0.75 mg/kg op de levenskwaliteit en
neuropsychologie te beoordelen;
3. Om het toedieningsgemak te beoordelen van de suspensie van het
onderzoeksgeneesmiddel bij ambulante jongens in de leeftijd van 4 tot <7 jaar
met DMD;
4. Om de effecten voor de veiligheid en werkzaamheid te vergelijken van
dagelijks oraal toegediende vamorolone in doses van 2.0 mg/kg en 6.0 mg/kg over
een behandelingsperiode van 24 weken vs. een placebo op mogelijk serum
farmacodynamische (FD) biomarkers bij ambulante jongens in de leeftijd van 4
tot <7 jaar met DMD; en
5. Om de effecten voor de veiligheid en werkzaamheid te vergelijken van
dagelijks oraal toegediende vamorolone in doses van 2.0 mg/kg en 6.0 mg/kg over
een behandelingsperiode van 24 weken vs. een dagelijkse dosis van 0.75 mg/kg
prednison op serum FD biomarkers bij ambulante jongens in de leeftijd van 4 tot
<7 jaar met DMD.
6. Om de effecten te vergelijken van dagelijks oraal toegediende vamorolone in
doses van 2.0 mg/kg en 6.0 mg/kg over een behandelingsperiode van 24 weken vs.
de dagelijkse 0.75 mg/kg prednisone op mogelijk serum FD biomarkers bij
ambulante jongens in de leeftijd van 4 tot <7 jaar met DMD;
7. Om te bepalen of kandidaat-genetische modificatoren van DMD
(genpolymorfismen geassocieerd met de ernst van de ziekte of de reactie op
behandeling met glucocorticoïden) vergelijkbaar geassocieerd zijn met
vamorolone behandelde DMD- patiënten (ernst van de ziekte bij baseline, of
reactie op behandeling met vamorolone of prednisone).

Dit fase IIb onderzoek is een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met
parallelgroepen en placebo- en referentiegeneesmiddelen om de werkzaamheid,
veiligheid, farmacodynamische en farmacokinetische populatie te beoordelen van
dagelijks toegediende vamorolone in doses van 2.0 mg/kg en 6.0 mg/kg versus
0.75 mg/kg/dag prednison en een placebo gedurende een behandelingsperiode van
24 weken en om de duur van het effect over een behandelingsperiode van 48 weken
te beoordelen bij ambulante jongens in de leeftijd van 4 tot <7 jaar met DMD.

Het onderzoek bestaat uit een screeningperiode voorafgaand aan de behandeling
van 5 weken, een aanvangsperiode voorafgaand aan de behandeling van 1 dag, een
behandelingsperiode #1 (weken 1-24), een overgangsperiode van 4 weken (weken
25-28), een behandelingsperiode #2 van 20 weken (weken 28 + 1 dag tot 48) en
een dosisafbouwperiode van 4 weken (weken 49-52).

De proefpersonen worden willekeurig ingedeeld in zes behandelgroepen in een
verhouding van 2:2:1:1:1:1, waarbij de twee prednisongroepen in de
behandelingsperiode #1 (Groepen 3 en 4) gecombineerd worden en de twee
placebogroepen in de behandelperiode #1 (Groepen 5 en 6) gecombineerd worden,
wat resulteert in een 1:1:1:1 randomisatie (vamorolone 2.0 mg/kg/dag:
vamorolone 6.0 mg/kg/dag: prednison 0.75 mg/kg/day: placebo) voor
behandelperiode #1. Randomisatieschema van het onderzoek, zie Tabel 6 in het
protocol.

De proefpersonen worden gestratificeerd op basis van leeftijd aan het begin van
het onderzoek (<6 vs. *6 jaar). Tijdens de overgangsperiode van 4 weken tussen
behandelperiode #1 en behandelperiode #2 blijven alle proefpersonen dezelfde
orale suspensie innemen
(vamorolone 2.0 mg/kg of 6.0 mg/kg, of overeenkomstig placebo) die zij kregen
tijdens behandelperiode #1 en bij alle proefpersonen wordt de dosis in
tabletvorm afgebouwd tot nul. Aldus blijven de gerandomiseerde proefpersonen
die vamolorone gebruiken tijdens behandelperiode #1 (Groepen 1 en 2) vamolorone
gebruiken in dezelfde dosis, terwijl bij de gerandomiseerde proefpersonen die
prednison krijgen de dosis afgebouwd wordt naar nul en gaan de proefpersonen
die ingedeeld werden in de placebogroep door met het gebruik van een placebo.

Na afloop van behandelperiode #2 krijgen de proefpersonen de keuze om mee te
doen aan een uitgebreid onderzoek over een langere termijn of om over te gaan
op een standaard behandeling voor DMD (waaronder met glucocorticoïden).

Elke proefpersoon krijgt gedurende 24 weken dagelijks vamorolone (onderzoeksgeneesmiddel), prednisone (actieve controle) of een placebo in een gerandomiseerde, dubbelblinde opzet zie Tabel 6 in het protocol. Na de eerste behandelperiode van 24 weken en een overgangsperiode van 4 weken volgt er een tweede behandelperiode waarin alle proefpersonen dagelijks 2.0 mg/kg of 6.0 mg/kg vamirolone innemen. Na afloop van de tweede behandelperiode krijgen proefpersonen de keuze om mee te doen aan uitgebreid onderzoek over een langere termijn of om over te gaan op een standaardbehandeling voor DMD,

Risico's van vamorolone of prednison: adrenale suppressie, verhoogd gehalte
leverenzymen

Risico's van prednison: gewichtstoename, gelaatsveranderingen (opgeblazen
uiterlijk), trage groei, verhoogd risico op botbreuken, gedragsveranderingen,
verhoogde bloeddruk, maagstoornissen, vorming van staar of verhoogde oogdruk
(glaucoma), verzwakt immuunsysteem (waardoor men makkelijker infectieziekten
kan oplopen), er kunnen veranderingen optreden in de huid, zoals overmatige
haargroei, dunnere huid en snellere kneuzingen.

Risico's van bloedafname: pijn of kneuzingen ontstaan op de plaats waar de
naald in de huid geprikt wordt.

Risico van elektrocardiografie: deze test kan in uitzonderlijke gevallen
irritatie veroorzaken van de huid waarop de elektroden aangebracht worden.

Risico van DEXA-scan en röntgenfoto van de wervelkolom: blootstelling aan een
geringe hoeveelheid straling.

Risico's voor de spierkracht en van de tijdfunctietests: vermoeidheid, spierpijn

Risico's van de ACTH stimulatie test: een lichte blauwe plek op de plaats waar
de naald in de huid geprikt wordt, een licht risico op het ontstaan van
symptomen van bijnierinsufficiëntie.