EEN FASE III, OPEN-LABEL GERANDOMISEERD ONDERZOEK NAAR ATEZOLIZUMAB (MPDL3280A, ANTI-PD-L1 ANTILICHAAM) IN COMBINATIE MET CARBOPLATINE OF CISPLATINE + PEMETREXED VERGELEKEN MET CARBOPLATINE OF CISPLATINE + PEMETREXED BIJ PATIËNTEN DIE NIET EERDER BEHANDELD ZIJN MET CHEMOTHERAPIE EN DIE NIET SQUAMEUZE NIET KLEINCELLIGE LONGKANKER STADIUM IV HEBBEN

Longkanker blijft de belangrijkste oorzaak van overlijden door kanker
wereldwijd; het is de meest voorkomende vorm van kanker zowel bij mannen als
vrouwen, en maakt ongeveer 13% van alle nieuwe kankergevallen in 2008 uit.
Niet- kleincellige longkanker (NSCLC) is het voornaamste subtype van
longkanker, dat ongeveer 85% van alle gevallen uitmaakt.

Onderzoek heeft aangetoond dat therapieën gericht op het verbeteren van T-cel
reacties tegen kanker kan resulteren in een significante kans op een langere
overleving bij patiënten met' fase 4' kanker.

Deze studie is ontworpen om te beoordelen of het antitumor effect waargenomen
in atezolizumab bij behandelde patiënten zou leiden tot statistisch
significante en klinisch relevante verbetering in PFS en OS bij gebruik in
combinatie met carboplatine of cisplatine + pemetrexed tegenover carboplatin of
cisplatin + pemetrexed. Dit onderzoek zal de evaluatie van de werkzaamheid van
atezolizumab zowel in de ITT populatie als bij patiënten met PD-L1
geselecteerde tumoren.

De co-primaire doelen van dit onderzoek zijn:
* Beoordeling van de werkzaamheid van atezolizumab zoals gemeten via de door de
onderzoeker vastgestelde progressievrije overleving (PFS) volgens Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1
* Beoordeling van de werkzaamheid van atezolizumab bij overall survival (OS).

De secundaire doelen van dit onderzoek zijn:
* Beoordeling van de werkzaamheid van atezolizumab zoals gemeten via het door
de onderzoeker vastgestelde objectieve responspercentage (ORR) volgens RECIST
v1.1
* Beoordeling van de werkzaamheid van atezolizumab zoals gemeten via het door
de onderzoeker vastgestelde duur van de repons (DOR) volgens RECIST v1.1
* Beoordeling van het OS-percentage na 1 en 2 jaar
* Vaststelling van de invloed van atezolizumab zoals gemeten door de
verandering van baseline in door de patiënt gemelde longkankersymptomen
hoesten, dyspneu (subschalen met één of meerdere items), pijn op de borst, of
arm-/schouderpijn met behulp van de Quality-of-Life Questionnaire-Core 30
(QLQ-C30) van de European Organization for the Research and Treatment of Cancer
(EORTC) en de aanvullende longkankermodule (QLQ LC13)
* Vaststelling van de invloed van atezolizumab in elk van de behandelingen
zoals gemeten door de verandering van baseline in door de patiënt
gerapporteerde scores voor longkankersymptomen (pijn op de borst, dyspneu en
hoesten) met behulp van de ernstigheidsscores van de Symptoms in Lung Cancer
(SILC)

Veiligheidsdoelstellingen De veiligheidsdoelen voor dit onderzoek zijn:
* Beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van atezolizumab bij het
geven in combinatie met carboplatine of cisplatine + pemetrexed of als
onderhoudstherapie met alleen pemetrexed
* Beoordeling van de incidentie en titers van anti-therapeutische antistoffen
(ATA's) tegen atezolizumab en het onderzoeken van het mogelijke verband tussen
de immunogeniciteitsrespons en farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid
Farmacokinetische doelstellingen

De farmacokinetische doelstellingen voor dit onderzoek zijn:
* Karakterisering van de farmacokinetiek van atezolizumab toegediend in
combinatie met carboplatine of cisplatine + pemetrexed of alleen met pemetrexed
* Karakterisering van de farmacokinetiek van carboplatine toegediend in
combinatie met atezolizumab en pemetrexed * Karakterisering van de
farmacokinetiek van cisplatine toegediend in combinatie met atezolizumab +
pemetrexed * Karakterisering van de farmacokinetiek van pemetrexed toegediend
in combinatie met atezolizumab + carboplatine of cisplatine

Verkennende doelstellingen De verkennende doelstellingen voor dit onderzoek
zijn:
* Beoordeling van de PFS rate bij 6 maanden en 1-jaar mijlpaal tijdspunten
* Beoordeling van de OS rate bij 3 jaar in elke behandel arm
* Beoordeling van de werkzaamheid van atezolizumab gemeten door OS and
investigator-assessed PFS volgens RECIST v1.1 in supgroepen gebaseerd op
demografische en baseline karakteristieken
* Beoordeling van de werkzaamheid van atezolizumab gemeten via de mijlpaal
overleving
* Beoordeling van de relatie tussen biomarkers tumors and bloed (inclusief,
maar niet beperkt tot PD L1, geprogrammeerde celdood-1 (PD-1), somatische
mutaties en overige), zoals gedefinieerd door immunohistochemie (IHC),
kwantitatieve reverse transcriptase-polymerasekettingreactie (qRT-PCR),
next-generation sequencing (NGS) en/of overige methoden en maten voor de
werkzaamheid
* Beoordeling van voorspellende, prognostische en farmacodynamische verkennende
biomarkers in eerder afgenomen en/of vers tumorweefsel en bloed en het verband
met de ziektestatus, resistentiemechanismen en/of respons op
onderzoeksbehandeling
* Beoordeling en vergelijking van de gezondheidstoestand van de patiënt zoals
vastgesteld via de EuroQoL 5 Dimensions 5-Level vragenlijst voor het genereren
van bruikbaarheidsscores voor gebruik in economische modellen voor vergoeding
* Vaststelling van de invloed van atezolizumab in elk van de
behandelingsvergelijkingen, zoals gemeten door de verandering t.o.v. baseline
in door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (PRO's) van
gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit, longkanker gerelateerde symptomen en
gezondheidstoestand zoals vastgesteld via de EORTC QLQ-C30 en QLQ-LC13

Dit is een gerandomiseerd fase III, multicenter, open-label (IMpower 132)
onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van atezolizumab in
combinatie met cisplatine of carboplatine + pemetrexed vergeleken met
behandeling met cisplatine of carboplatine + pemetrexed bij patiënten die niet
eerder behandeld zijn met chemotherapie en die niet squameuze NSCLC stadium IV
hebben. In aanmerking komende patiënten zullen gestratificeerd worden op basis
van geslacht (mannen vs. vrouwen), rokersstatus (nooit gerookt hebbend vs.
momenteel rokend en/of vroeger gerookt hebbend), prestatiestatus van de Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) en op basis van 0 vs1) chemotherapie
(carboplatine versus cisplatine) bij een 1:1 ratio gerandomiseerd worden, voor
het krijgen van één van de volgende behandelingen:

* Inductiefase (vier of zes 21-daagse cycli):
Arm A: Atezolizumab + carboplatine of cisplatine + pemetrexed
Arm B: Carboplatine of cisplatine + pemetrexed

* Onderhoudsfase (21-daagse cycli):
Arm A: Atezolizumab + pemetrexed
Arm B: pemetrexed

Behandeling met chemotherapie (in arm A en B) moet worden gestaakt bij alle
patiënten die tekenen van progressief ziekteverloop vertonen volgens RECIST
1.1. Tijdens de inductie of onderhoud van de behandeling bij patiënten
gerandomiseerd voor Arm A kan de behandeling met atezolizumab voortgezet worden
na progressieve van de ziekte door RECIST v1.1, mits ze zoals vastgesteld door
de onderzoeker klinisch voordeel ervaren. Patiënten zullen tumorbeoordelingen
ondergaan bij baseline en elke 6 weken gedurende de eerste 12 maanden na Cyclus
1, Dag 1, ongeacht dosisvertragingen. Na voltooing van de 48 weken
tumorbeoordelingen, zullen tumorbeoordelingen elke 9 weken worden uitgevoerd.
Patiënten zullen tumorbeoordelingen ondergaan tot radiografische
ziekteprogressie volgens RECIST v1.1 of verlies van klinisch voordeel (bij
alleen met atezolizumab behandelde patiënten die doorgaan met behandeling na
radiografische ziekteprogressie volgens RECIST v1.1), intrekking van
toestemming, beëindiging van het onderzoek door de sponsor, of overlijden
optreedt, afhankelijk van welke situatie zich het eerst voordoet. Patiënten die
stoppen met behandeling om andere redenen dan radiografische ziekteprogressie
(bv. toxiciteit) zullen geplande tumorbeoordelingen ondergaan tot
radiografische ziekteprogressie volgens RECIST v1.1 of verlies van klinisch
voordeel (bij met atezolizumab behandelde patiënten die doorgaan met
behandeling na radiografische ziekteprogressie volgens RECIST v1.1), intrekking
van toestemming, beëindiging van het onderzoek door de sponsor, of overlijden
optreedt, afhankelijk van welke situatie zich het eerst voordoet, ongeacht of
patiënten met een nieuwe antikankertherapie beginnen. Alle primaire
beeldvormingsgegevens die gebruikt worden voor tumorbeoordeling zullen worden
verzameld door de sponsor om een centrale, onafhankelijke beoordeling van
responseindpunten te kunnen uitvoeren. De onafhankelijke beoordelingen van de
opgeslagen scans zullen uitgevoerd worden wanneer gevraagd.

Tijdens dit onderzoek zal de patiënt willekeurig (op basis van toeval) worden toegewezen aan één van de twee behandelingsmogelijkheden (behandelingsgroepen). De Patiënt heeft een kans van 1 op 2 (50%) om aan groep A of B te worden toegewezen. Patiënten die gerandomiseerd zijn in de behandelingsarm met atezolizumab zullen elke 21 dagen 1200 mg atezolizumab toegediend krijgen via een IV-infuus, in een bewaakte setting waarbij opgeleid personeel en adequate apparatuur/medicijnen voor behandeling van mogelijk ernstige reacties onmiddellijk beschikbaar is. Instellingen dienen hun standaard toedieningsschema's voor pemetrexed te volgen. De toegediende doses premedicatie moeten in overeenstemming zijn met de Samenvatting van de productkenmerken. Cisplatine zal ongeveer 30 minuten na voltooiing van de pemetrexed-infusie worden toegediend via een IV-infuus, met een dosis van 75 mg/m² over 1>2 uur of volgens de standaardprotocollen van het ziekenhuis. Patiënten moeten adequate anti-emetische behandeling en voldoende hydratatie voor en/of na de toediening van cisplatine krijgen. Carboplatine moet 30 minuten na voltooiing van de toediening van pemetrexed via een IV-infuus gedurende 30-60 minuten worden toegediend, om een initieel doelgebied te bereiken onder de concentratie>tijdcurve (AUC) van 6 mg/ml/min (dosering volgens de formule van Calvert) met standaard anti emetica volgens de plaatselijke richtlijnen

De voorgeschreven onderzoeksmiddelen kunnen bijwerkingen geven.
- mogelijke bijwerkingen (adverse events) gerelateerd aan MPDL3280A zijn
beschreven i n het study protocol onder hoofdstuk 5.1.1 Risks Associated with
MPDL3280A.
- mogelijke bijwerkingen (adverse events) gerelateerd aan carboplatine zijn
beschreven in het study protocol onder hoofdstuk5.1.3 Risks Associated with
carboplatine.
- mogelijke bijwerkingen (adverse events) gerelateerd aan Cisplatine zijn
beschreven in het study protocol onder hoofdstuk hoofdstuk5.1.4 Risks
Associated with ciplatine.
- mogelijke bijwerkingen (adverse events) gerelateerd aan pemetrexed zijn
beschreven in het study protocol onder hoofdstuk hoofdstuk5.1.2 Risks
Associated with pemetrexed.

Mogelijke risico*s en ongemakken in verband met bloedafname:
Tijdens dit onderzoek worden kleine hoeveelheden bloed afgenomen uit een ader
en gebruikt voor tests aan de hand waarvan de patiënts onderzoeksartsen kunnen
zien hoe het met u gaat. Bloedafname kan pijn veroorzaken op de plaats waar de
naald wordt ingebracht, en er bestaat een kleine kans op bloeduitstortingen of
infectie op de plaats waar de naald wordt ingebracht. Sommige mensen worden
duizelig, krijgen maagklachten of vallen flauw als er bloed wordt afgenomen.

Mogelijke risico*s en ongemakken in verband met biopsieën
Zoals bij elke procedure is er sprake van risico's en ongemakken. Zo kan de
patiënt tijdens de afname van het biopsiemonster wat pijn of ongemak ervaren,
waaronder een lichte, stekende pijn als er een plaatselijk verdovingsmiddel met
een naald wordt geïnjecteerd om het gebied te verdoven, druk en doffe pijn op
de plaats waar de biopsienaald wordt ingebracht, ongemak door langdurig
stilliggen, en gevoeligheid op de plaats van de biopsie. Als er een middel voor
algehele narcose wordt gebruikt, voelt de patiënt tijdens de procedure geen
pijn omdat u 'slaapt'. De arts zal de risico's van de biopsieprocedure
uitleggen, zodat de patiënten goed kunt bepalen of ze echt willen meedoen.

Benefit
Atezolizumab is een antistof (een eiwit dat door het immuunsysteem van het
lichaam wordt gebruikt om lichaamsvreemde voorwerpen, zoals bacteriën, virussen
en tumorcellen, te identificeren en te neutraliseren) die het immuunsysteem
beïnvloedt door een route te blokkeren die is betrokken bij het verminderen van
de natuurlijke immuunrespons van het lichaam om kanker te bestrijden. Door deze
route te blokkeren, zou atezolizumab de patiënts immuunsysteem kunnen helpen om
de groei van tumoren te stoppen of tumoren te laten slinken.