EEN KLINISCH FASE-III-ONDERZOEK NAAR INTRA-ARTERIËLE THERASPHERE BIJ DE BEHANDELING VAN PATIËNTEN MET HEPATOCELLULAIR CARCINOOM (HCC) DAT NIET KAN WORDEN WEGGESNEDEN.

Volgens het internationale agentschap voor Onderzoek naar Kanker (IARC) is
primaire leverkanker wereldwijd een belangrijk gezondheidsprobleem. Over de
hele wereld is het de zesde meest gediagnosticeerde kanker, met meer dan
749.000 nieuwe gevallen in 2011. Bij mannen is het de derde belangrijkste
oorzaak van overlijden als gevolg van kanker en bij vrouwen de zesde. In
Noord-Amerika en West- of Noord-Europa, gebieden met lage percentages in het
verleden, stijgt de incidentie van leverkanker, mogelijk als gevolg van de
toegenomen prevalentie van hepatitis C.

In 2007 keurde de Amerikaanse FDA sorafenib-tosylaat (Nexavar®) goed, een
kleine molecule Raf-kinase- en VEGF-receptorkinaseremmer, voor de behandeling
van patiënten met niet-resectabel hepatocellulair carcinoom (HCC). De
goedkeuring was gebaseerd op de resultaten van een internationaal, multicenter,
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (SHARP-onderzoek)
bij patiënten met niet-resectabel hepatocellulair carcinoom, wat met een
biopsie werd aangetoond.

Sorafenib is de therapie die geldt als zorgstandaard (SOC, standard-of-care)
voor patiënten met gevorderd HCC; richtlijnen bevelen het gebruik van sorafenib
aan bij deze cohort van patiënten. Een van die richtlijnen, het Barcelona
Clinic Liver Cancer (BCLC)-classificatiesysteem, beveelt het gebruik aan van
sorafenib bij patiënten met een classificatie van HCC in stadium C.

Bovendien is sorafenib opgenomen in de NCCN Clinical Practice Guidelines in
Oncology (NCCN - Hepatobiliary cancers V.1.2010 - HCC5) als een van de
mogelijke behandelingen voor patiënten met niet-resectabel HCC en uitgebreide
leveraandoening die niet in aanmerking komen voor transplantatie.

Hoewel sorafenib een SOC is bij de behandeling van patiënten met HCC, gaat het
gepaard met slechts een geringe verbetering in mediane overleving in
vergelijking met de beste ondersteunende zorg. Bovendien gaat behandeling met
sorafenib gepaard met significante toxiciteit. Salem et al. publiceerden
onlangs hun ervaring op lange termijn met TheraSphere bij de behandeling van
patiënten met HCC. Hilgard et al. melden de behandeling met TheraSphere van 108
opeenvolgende patiënten met gevorderd HCC. Op het congres International Liver
Cancer Association in september 2010, meldden Metrakos et al. voorlopige
resultaten van een fase II-onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en
werkzaamheid van toediening van een behandeling met TheraSphere en Nexavar
(sorafenib) bij patiënten met HCC. Zoals wordt aangetoond met deze
gepubliceerde rapporten is er nu uitgebreide klinische ervaring die de
veiligheid aantoont van TheraSphere bij de behandeling van patiënten met
niet-resectabel HCC.

In dit onderzoek (STOP-HCC) kunnen alle patiënten met niet-resectabel HCC die
in aanmerking komen voor behandeling met sorafenib als SOC, overwogen worden
voor deelname aan het onderzoek. Patiënten die voldoen aan de deelnamecriteria,
worden gerandomiseerd naar ofwel de voor de patiënt geplande therapie met
sorafenib als SOC (controlegroep) of naar toediening van TheraSphere
voorafgaand aan de therapie met sorafenib als SOC van de patiënt
(behandelgroep). De maatstaf voor de primaire uitkomst voor dit onderzoek is
algemene overleving (OS, Overall Survival).

Onze veronderstelling voor de uitkomst in de controlegroep is gebaseerd op het
SHARP-onderzoek, met een mediane algemene overleving van 10,7 maanden voor
patiënten behandeld met sorafenib. We gaan uit van een mediane algemene
overleving van 15 maanden in de behandelgroep (uitvalkans = 0,71). Vanwege de
onzekerheid voor het verwachte effect van de behandeling, wordt echter een
nieuwe schatting van de steekproefgrootte gepland, waardoor de
steekproefgrootte kan stijgen zodat een kleinere stijging kan worden
gedetecteerd in mediane tijd van OS, van 10,7 maanden in de groep met sorafenib
tot 14,0 maanden in de groep met TheraSphere (d.w.z. uitvalkans = 0,76).

De doelstelling van het onderzoek is het evalueren van TheraSphere bij de
behandeling van patiënten met niet-resectabel hepatocellulair carcinoom bij wie
een behandeling met sorafenib als zorgstandaard is gepland.

Dit onderzoek is een open-label, prospectief, multicenter, gerandomiseerd
klinisch onderzoek.

De controlegroep krijgt de geplande therapie met sorafenib als zorgstandaard in overeenstemming met de goedgekeurde productinformatie. De behandelgroep krijgt TheraSphere voordat gestart wordt met de behandeling met sorafenib als zorgstandaard. Alle levertumoren die bij aanvang worden waargenomen en die vatbaar zijn voor behandeling met TheraSphere, moeten worden behandeld met TheraSphere voordat gestart wordt met behandeling met sorafenib. In gevallen waarbij progressie van de ziekte, die vatbaar is voor behandeling met TheraSphere, wordt waargenomen nadat gestart is met behandeling met sorafenib, moet TheraSphere worden toegediend in een behandelingsmarge van sorafenib.

Een overzicht van alle onderzoeksbezoeken en betreffende onderzoeksprocedures
staan in hoofdstuk 3 van het protocol (pagina 16-17). Een volledige
beschrijving van de onderzoeksbezoeken en -procedures staan in hoofdstuk 9 van
het protocol (pagina 25-39). Zie de samenvatting hieronder:
Screeningperiode
De volgende screening- en deelnamebeoordelingen moeten plaatsvinden binnen 14
dagen vóór randomisatie:
• ICF (geïnformeerd toestemmingsformulier voordat tests plaatsvinden die nodig
zijn voor het onderzoek);
• lichamelijk onderzoek;
. medische geschiedenis;
• Child-Pugh-beoordeling van chronische leveraandoening;
• beoordeling van de leverfunctie, met inbegrip van aan-/afwezigheid van
portale hypertensie en normale/abnormale bilirubinewaarden;
• beoordeling van de ECOG-prestatiestatus;
• Triple-phase spiraal-CT/MRI ter evaluatie van de presentatie van de
levertumor, en een schatting van de tumorlast in de lever;
• CT/MRI van de thorax om extrahepatische metastasen uit te sluiten;
• FACT-Hep-vragenlijst i.v.m. de levenskwaliteit;
• vereiste bloedonderzoek in een laboratorium plus α-foetoproteïne (AFP).
Randomisatie
Wanneer patiënten in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek volgens
de deelnamecriteria, worden ze 1:1 gerandomiseerd tussen de behandelgroep en de
controlegroep.
Voor een evenwicht in de behandelgroepen worden patiënten gestratificeerd bij
de randomisatie op basis van de regio (Noord-Amerika en Europa versus Azië),
ECOG-prestatiestatus (0 versus 1), aan- of afwezigheid van trombose in een tak
van de poortader.
Controlegroep (sorafenib)
Alle patiënten die gerandomiseerd worden naar de controlegroep, moeten zo snel
mogelijk na de randomisatie starten met hun geplande behandeling met sorafenib
als zorgstandaard.
Patiënten volgen de standaarddosering van sorafenib in overeenstemming met de
productinformatie, zoals voorgeschreven door de onderzoeker. Medisch aangewezen
aanpassingen van de dosis en onderbrekingen van het geneesmiddel vanwege
ongewenste voorvallen en toxiciteit zijn toegelaten.
Behandelgroep (TheraSphere en daarna sorafenib)
Zo snel mogelijk na randomisatie vindt angiografie van de lever plaats voor een
evaluatie van de anatomie van het vaatstelsel van de lever en
hypervasculariteit van de tumor, waarna een scan met 99mTc-MAA plaatsvindt om
gastro-intestinale flow of onaanvaardbare shunt van de longen uit te sluiten.
Indien nodig, kan embolisatie plaatsvinden om de gastro-intestinale flow af te
sluiten, zodat de patiënt in aanmerking kan komen voor behandeling met
TheraSphere. De kwab met de hoogste tumorlast moet gepland worden voor de
eerste behandeling met TheraSphere.
Patiënten zullen geen TheraSphere kunnen krijgen als de mogelijke
stralingsdosis aan de longen meer dan 30 Gy is voor een enkele behandeling of
cumulatief 50 Gy is of embolisatie niet kan worden uitgevoerd om de GI
bloedflow effectief te blokkeren van het arteriële stelsel van de lever.

Als stralingsblootstelling aan de longen meer dan 30 Gy (of 50 Gy cumulatief)
is, is dosis reductie van TheraSphere toegestaan (minimale dosis toegestaan is
90 Gy ± 10%).
Indien na overweging van dosisverlaging de stralingsblootstelling aan de longen
meer dan 30 Gy (of 50 Gy cumulatief) blijft, zal sorafenib, zo snel mogelijk
gestart worden en 99mTc-MAA zal worden herhaald na 4 weken van continue
behandeling met sorafenib. Als stralingsblootstelling aan de longen minder dan
30Gy is voor een enkele behandeling of 50Gy cumulatief binnen een target dosis
van 90-120 Gy + 10% dan mag de patiënt starten met de behandeling van
TheraSphere. In dergelijke gevallen moet sorafenib ten minste 7 dagen
voorafgaand aan de toediening van TheraSphere worden gestaakt en hervat
sorafenib ten minste 2 weken na de toediening van TheraSphere. Als
blootstelling aan straling voor de longen buiten het toegestane bereik is,
dient de behandeling met sorafenib te worden voortgezet.
Ingeval TheraSphere niet afgeleverd kon worden op de targetdosis van 120 Gy ±
10% binnen 28 dagen na randomisatie, zullen deze
patiënten worden opgenomen in de behandelgroep voor de intent-to-treat-analyse,
maar niet in de behandelgroep voor de per-protocol-analyse.

TheraSphere behandeling nr. 1: Behandeling met TheraSphere moet binnen 28 dagen
na randomisatie en vóór het instellen van sorafenib plaatsvinden. Het aantal
infusen dat vereist is om behandeling van de kwab te bereiken, wordt door de
onderzoeker bepaald, op basis van de anatomie van het vaatstelsel van de lever.
Patiënten krijgen 120 Gy ± 10% van TheraSphere op de behandelde kwab van de
lever. Dit kan in meerdere infusen worden toegediend in verband met afwijkingen
in het vaatstelsel.
TheraSphere behandeling nr. 2: Patiënten met een aandoening in twee kwabben bij
de randomisatie moeten TheraSphere toegediend krijgen in de niet-behandelde
kwab. Indien nodig, moet een tweede angiogram en/of scan met 99mTc-MAA
plaatsvinden. Dergelijke behandelingen vinden doorgaans 28 dagen na de
behandeling van de eerste kwab plaats.
Vanaf 2 tot 6 weken na behandeling met TheraSphere van alle behandelbare
levertumoren die zijn waargenomen op het moment van de randomisatie moeten
patiënten starten met behandeling met sorafenib als zorgstandaard in
overeenstemming met de instructies in de productinformatie van sorafenib.
Herbehandeling van dezelfde patiënt/kwab met verdere cycli met TheraSphere is
toegelaten als een behandelbare progressie wordt vastgesteld tijdens
opvolgingsevaluaties. Een herbehandeling moet minstens 28 dagen na de laatste
behandeling met TheraSphere, toegediend aan die kwab, plaatsvinden. Er zijn
maximaal 2 herbehandelingen toegelaten bij een patiënt.

Onderzoeksbezoeken en opvolging
Screeningevaluaties moeten hebben plaatsgevonden binnen 14 dagen vóór
randomisatie.
Voor patiënten die gerandomiseerd zijn naar sorafenib, vinden
onderzoeksbezoeken elke 8 weken plaats, zolang de patiënt aan het onderzoek
blijft deelnemen. Bijkomende bezoeken kunnen, indien nodig, worden gepland
wanneer gestart wordt met behandeling met sorafenib, en om eventuele ongewenste
voorvallen te behandelen en dosering van sorafenib aan te passen.
Voor patiënten die gerandomiseerd zijn naar TheraSphere, moeten de evaluaties
vóór behandeling en de behandeling met TheraSphere aan de eerste kwab
plaatsvinden tijdens de eerste 3 tot 4 weken na randomisatie. Voor patiënten
met een aandoening in twee kwabben, moeten de evaluaties en de behandeling met
TheraSphere aan de tweede kwab 5 tot 8 weken na randomisatie plaatsvinden. Na
behandeling met TheraSphere vinden volgende onderzoeksbezoeken elke 8 weken na
de randomisatie plaats, zolang de patiënt aan het onderzoek blijft deelnemen.
Nadat behandeling met sorafenib is gestart, kunnen patiënten bijkomende
bezoeken afleggen indien dat nodig is voor aanpassing van de dosering van
sorafenib. Dosering van sorafenib moet overeenstemmen met de relevante
instructies in de productinformatie, waarbij de nodige aanpassingen mogen
worden toegepast op basis van het medische oordeel van de onderzoeker.
In het algemeen vinden opvolgingsbezoeken ongeveer elke 8 weken na de
randomisatie plaats totdat een van de stopzettingscriteria van het onderzoek
van toepassing is (zie 9.2.19). De volgende evaluaties vinden plaats tijdens
het opvolgingsbezoek:
. beoordeling van de ECOG-prestatiestatus;
. standaardbloedafname voor laboratoriumonderzoek van CBC, differentiaal,
elektrolyten, BUN, glucose, leverfunctietest, stollingspanel en α-
foetoproteïnebiomarker;
. triple phase spiraal-CT/MRI-scan van abdomen en spiraal CT/MRI scan van
bekken/thorax;
. Child-Pugh-status;
. QOL vragenlijst over algemeen welbevinden;
. melding van ongewenste voorvallen.

Patiënten die stoppen met de behandeling met sorafenib in elke arm van de
studie, moeten worden opgevolgd voor overleving totdat het consent expliciet is
teruggetrokken of wanneer een van de andere studie einde criteria is bereikt
(zie sectie 9.2.19)