Een open-labelonderzoek naar de veiligheid, de verdraagbaarheid en het farmacokinetische/farmacodynamische profiel van M4344 (voorheen VX-803) als enkelvoudig middel en in combinatie met cytotoxische chemotherapie bij deelnemers met gevorderde solide tumoren

Merck KGaA is momenteel bezig met het ontwikkelen van M4344, een krachtige en
selectieve remmer van ATR (inhibitieconstante [Ki]<150 pM) met een concentratie
resulterend in 50% maximale inhibitie (IC50) van 8 nM voor de behandeling van
gevorderde kwaadaardige tumoren.
M4344 maakt vele menselijke kankercellijnen gevoelig voor de cytotoxische
effecten van verschillende DNA-schadende middelen. Daarentegen hebben
uitgebreide onderzoeken met andere ATR-remmers aangetoond dat niet-kankercellen
ATR-remming tolereren met alleen een omkeerbare toename in groeistilstand dat
toe te schrijven is aan activering van compenserende, ATM-bemiddelde,
DNA-reparatiesignalen.

M4344 heeft een werkzaamheid laten zien en werd goed verdragen bij
muisxenotransplantaatmodellen, zowel als enkelvoudig middel als in combinatie
met middelen die schade aan het DNA toebrengen. Bij
muisxenotransplantaatmodellen afgeleid van menselijke kankercellijnen en van de
patiënt afgeleide explantaten, verbeterde oraal toegediende M4344 duidelijk de
antitumoractiviteit van de middelen cisplatine, carboplatine en gemcitabine die
schade aan het DNA toebrengen. Bij een muisxenotransplantaatmodel van
triple-negatieve borstkanker versterkte M4344, eenmaal per week toegediend, de
werkzaamheid van carboplatine, en de toediening van deze combinatie leidde tot
een volledige remming van de tumorgroei in tegenstelling tot wanneer een van
beide middelen alleen werd toegediend.

Van mutaties in specifieke genen die betrokken zijn bij de respons op schade
aan desoxyribonucleïnezuur (waaronder ARID1A ATRX/DAXX en ATM) is aangetoond
dat de afhankelijkheid van ATR-signalering voor de overleving en groei van
tumorcellen toeneemt. De gepubliceerde gegevens suggereren dat inactiverende
mutaties in specifieke tumorgenen die betrokken zijn bij het repareren van
DNA-schade geschikt zouden kunnen zijn om de gevoeligheid voor ATR-remmers als
monotherapie te voorspellen. Williamson en coauteurs toonden in een
ribonucleïnezuur-interferentiescreening in cellijnen aan dat ARID1A het
belangrijkste gen was dat synthetisch dodelijk was in combinatie met de
ATR-remmer VX-821, en dat er een merkbaar statistisch significant verschil in
gevoeligheid voor M6620 (VX-970) was tussen het ARID1A wild-type en gemuteerde
xenotransplantaten. Flynn en coauteurs toonden in vitro en in vivo aan dat
tumorcellen die de integriteit van het chromosoom behouden gedurende het proces
van alternatieve verlenging van telomeren, een mechanisme dat geassocieerd
wordt met inactiverende mutaties in de genen ATRX of DAXX waarbij sprake is van
homologe recombinatie in het DNA, gevoelig zijn voor ATR-remming. De
antitumoractiviteit van M4344 als monotherapie is aangetoond in preklinische
xenotransplantaten met dergelijke mutaties. De gelijktijdige inactivering van
de eiwitkinase van ataxia telangie mutated (ATM) en Rad3-gerelateerde (ATR)
functies resulteert in een synthetische letaliteit, hetgeen is aangetoond in
een xenotransplantaatmodel van maagkanker met een mutatie in ATM met de
ATR-remmer AZD6738. Samen ondersteunen deze gegevens de rationale dat patiënten
met solide tumoren die inactiverende mutaties in ARID1A, ATRX of DAXX en ATM
hebben, voordeel kunnen halen uit de behandeling met M4344-monotherapie,
onafhankelijk van de anatomische tumorlokalisatie.

Primaire doelstelling deel A
* Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van meerdere stijgende
doseringen van tweemaal per week uitsluitend M4344 toegediend bij deelnemers
met gevorderde vast solide tumoren.
* Bepalen van de MTD (maximum tolerated dose; maximaal getolereerde dosis)
en/of RP2D van M4344 toegediend bij deelnemers met gevorderde vaste solide
tumoren.

Secundaire doelstellingen deel A
* Evalueren (PK) van uitsluitend M4344 wanneer tweemaal per week toegediend bij
deelnemers met gevorderde vastesolide tumoren.
* Beoordelen van mogelijke antitumoractiviteit van uitsluitend M4344 wanneer
tweemaal per week toegediend bij deelnemers met gevorderde solide tumoren.

Primaire doelstelling deel A2
* Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van meerdere stijgende
doseringen van eenmaal per dag of tweemaal per dag uitsluitend M4344 toegediend
bij deelnemers met gevorderde vast solide tumoren.
* Bepalen van de MTD (maximum tolerated dose; maximaal getolereerde dosis)
en/of RP2D van M4344 bij een dosering van eenmaal of tweemaal per dag.

Secundaire doelstelling deel A2
* Evalueren (PK) van uitsluitend M4344 wanneer eenmaal of tweemaal per dag
toegediend bij deelnemers met gevorderde vastesolide tumoren.
* Beoordelen van mogelijke antitumoractiviteit van uitsluitend M4344 wanneer
eenmaal of tweemaal per dag toegediend bij deelnemers met gevorderde solide
tumoren.

Primaire doelstellingen deel A3:
* het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van meerdere oplopende
doses M4344 als monotherapie bij toediening in een dosisschema met een
medicatiepauze
* het vaststellen van de MTD en/of RP2D van M4344 als monotherapie bij
toediening in een dosisschema voor een medicatiepauze

Secundaire doelstellingen deel A3:
* het evalueren van de PK van M4344 als monotherapie bij toediening in een
dosisschema met een medicatiepauze
* het beoordelen van de voorlopige antitumoractiviteit van M4344 als
monotherapie bij toediening in een dosisschema met een medicatiepauze

Primaire doelstelling deel B1:
* Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van M4344 wanneer
toegediend in combinatie met carboplatine
* Het vaststellen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) en/of de aanbevolen
fase II-dosis (RP2D) van M4344 die in combinatie met carboplatine wordt
toegediend

Secundaire doelstelling deel B1:
* Evalueren van PK profiel van M4344 wanneer toegediend in combinatie met
carboplatine bij deelnemers met gevorderde solide tumoren.
* Beoordelen van mogelijke antitumoractiviteit na toediening van M4344 in
combinatie met carboplatine bij deelnemers met gevorderde solide tumoren .

Primaire doelstellingen deel C:
* Het evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid in termen
van bevestigde objectieve respons (OR) van M4344 bij toediening in doses en
schema's die in deel A, A2 of A3 als RP2D zijn vastgesteld bij deelnemers met
een solide tumor die inactiverende mutaties in de genen ARIDA (deel C1, C4),
ATRX en/of DAXX (deel C2, C5) of ATM (deel C3, C6) hebben.

Secundaire doelstelling deel C:
* Het evalueren van de werkzaamheid in termen van bevestigde objectieve
response (OR), responsduur (RD), progressie vrije overleving (PFS) and algehele
overleving van M4344 bij toediening van deelnemers met een solide tumor die
inactiverende mutaties in de genen ARIDA (deel C1, C4), ATRX en/of DAXX (deel
C2, C5) of ATM (deel C3, C6) hebben.
* Evalueren van PK van M4344 (en metabolieten, indien van toepassing) bij
individuele deelnemers met inactiverende mutaties

Doelstelling subonderzoek:
In dit onderzoek wordt de farmacodynamiek van M4344 onderzocht met behulp van
klinische biomarkers. Gepaarde tumorbiopten (optioneel, deel A2, A3, B1, C1,
C2, C3) in een subonderzoek met tumorbiopsieën en seriële monsters voor
perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC) (deel A2, A3, C1, C2 en C3) zullen
verzameld worden om de markers te evalueren van de activering en remming van
ataxia telangie mutated (ATM) en Rad3-gerelateerde (ATR) eiwitten, alsmede van
DNA-schade.

Dit is een open-label, fase I klinisch onderzoek dat voor het eerst bij mensen
wordt uitgevoerd in meerdere delen (deel A, A2, A3, B1, C1, C2, C3, C4, C5 en
C6).

Deel A: Patienten krijgen M4344 BIW (dosed Bi-weekly; tweemaal weekse dosering) toegediend op dag 1, 4, 8, 11, 15 en 18 van een 21-daagse cyclus. Start dosering 10mg. De dosis van M4344 kan worden opgehoogd tot 100% bij een patient, afhankelijk van geobserveerde toxiteit en tolerantie. Deelnemers in deel A2 krijgen eerst M4344 toegediend als een enkelvoudig middel (tweemaal daags [b.i.d.]) in een dagelijks behandelingsschema. De startdosis M4344 in deel A2 is 100 mg (enkelvoudige dosis) b.i.d. (dagelijks 200 mg). Deel A3: Deelnemers in deel A3 ontvangen M4344 als monotherapie in een schema met een medicatiepauze (3 dagen dosering gevolgd door 4 dagen pauze [3d+/4d-] of 5 dagen dosering gevolgd door 2 dagen pauze [5d+/2d-] of 7 dagen dosering gevolgd door 7 dagen pauze [7d+/7d-]) of 14 dagen dosering gevolgd door 7 dagen pauze [14d+/7d-]). Deel B1: Voor elke dosis level M4344 getest in part A krijgen patienten carboplatin op dag 1, en M4344 op dag 2, en 9 van een 21-daagse cyclus. De onderzoeksdelen C zijn expansiecohorten waarin de potentiële antitumorwerkzaamheid wordt verkend en waarin de veiligheid en verdraagbaarheid van M4344 als enkelvoudig middel worden bevestigd in een dosis en doseringsschema die zijn vastgesteld als RP2D in onderzoeksdeel A, A2 of A3.

Doordat dit een voor het eerst in de mens uitgevoerd onderzoek is zijn de
risico*s van het IP voor de mens nog onbekend.
Gebaseerd op studies gedaan in dieren kan het onderzoeksmiddel de volgende
bijwerkingen veroorzaken. Veranderingen in het aantal van bepaalde bloed cel
types, waaronder Rode Bloed cellen, Witte bloed cellen en bloedplaatjes.
Misselijkheid, overgeven, diaree of ontsteking van de ingewanden.
Overgevoeligheid voor zonlicht. Afname in productie van sperma.

In deel B en C zal M4344 worden toegediend in combinatie met cytotoxische
chemotherapy (carboplatin). Er is veel informatie over de bijwerkingsprofielen
van dit chemotherapeutische middel in mensen met kanker wat uitgelegd zal
worden aan de deelnemers. Gebaseerd op het werkingsmechanisme van M4344 zal de
toevoeging van M4344 aan chemotherapie mogelijk een verhoogde frequentie en/of
ernst van de bijwerkingen geven.