Co-primair (parallel getest voor non-inferioriteit):* Vergelijken van daprodustat met darbepoëtine alfa op CV-veiligheid (non-inferioriteit)* Vergelijken van daprodustat met darbepoëtine alfa op Hgb-werkzaamheid (non-inferioriteit)
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Nieraandoeningen (excl. nefropathieën)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
* Tijd tot het eerste optreden van een bevestigd ernstig cardiovasculair
voorval (MACE, Major Adverse Cardiovascular Event) [combinatie van overlijden
door alle oorzaken, niet-fataal myocardinfarct (MI) en niet-fatale beroerte]
* Gemiddelde verandering in Hgb tussen baseline en evaluatieperiode (EP,
gemiddelde van week 28 tot 52)
Secundaire uitkomstmaten
-Tijd tot eerste optreden van een bevestigd
* MACE
* MACE of een trombo-embolisch voorval (vasculaire toegang trombose, diepe
veneuze trombose of longembolie)
* MACE of een hospitalisatie voor hartfalen (HF)
- Tijd tot progressie van CKD
Veiligheid :
* Incidentie en ernst van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen (SAE),
waaronder bijwerkingen van bijzonder belang
* Redenen voor stopzetting van de gerandomiseerde behandeling
* Absolute waarden en veranderingen vanaf de baseline in de
laboratoriumparameters, bloeddruk en hartslag
Achtergrond van het onderzoek
Daprodustat (GSK1278863) is een hypoxie induceerbare factor prolyl
hydroxylaseremmer (HIF-PHI), die momenteel wordt onderzocht als behandeling
voor anemie geassocieerd met CKD voor zowel dialyseproefpersonen als
ND-proefpersonen, waar adequate veiligheid en werkzaamheid zijn gedemonstreerd
in klinische onderzoeken die tot 24 weken duren. Zowel preklinische als
klinische gegevens tonen aan dat daprodustat de productie van erytropoëtine
(EPO) stimuleert, wat leidt tot verhoogde erytropoëse en een verhoging van
Hgb-concentraties. Deze verhogingen in Hgb worden bereikt met piekplasma
EPO-blootstellingen die aanmerkelijk lager zijn dan die die in rhEPO's werden
geobserveerd.
Gebaseerd op het werkingsmechanisme om erytropoëse te stimuleren via inhibitie
van de HIP-prolyl hydroxylase-enzymen, wordt verondersteld dat daprodustat moet
worden geassocieerd met een lager aantal MACE's (Major Adverse Cardiovascular
Events) door Hgb te verhogen zonder de suprafysiologische EPO-concentraties die
met een rhEPO-behandeling worden geassocieerd. Zo worden verhogingen van de
bloeddruk en andere bijwerkingen van hoge EPO-niveaus mogelijk vermeden.
Een fase 2B klinisch onderzoek bij ND-proefpersonen met anemie geassocieerd met
CKD, toonde aan dat daprodustat Hgb kan verbeteren en handhaven tot maximum 24
weken, met minimale effecten op de EPO-concentratie in plasma. Een behandeling
met daprodustat gedurende maximum 24 weken toonde een bijwerkingprofiel (AE)
dat consistent is met de patiëntenpopulatie.
Dit Fase 3-onderzoek zal de veiligheid en werkzaamheid evalueren van
daprodustat, vergeleken met darbepoëtine alfa, in de behandeling van anemie
geassocieerd met CKD bij ND-proefpersonen. Beide co-primaire eindpunten moeten
voldoen aan de non-inferioriteit van daprodustat tegenover darbepoëtine alfa,
opdat het onderzoek succesvol is en zodat van de analyses kan worden overgegaan
naar het testen van de belangrijkste secundaire eindpunten. Gegevens uit dit
onderzoek hebben als bedoeling het gebruik van daprodustat te ondersteunen voor
de behandeling van anemie geassocieerd met CKD, bij patiënten die geen dialyse
krijgen.
Doel van het onderzoek
Co-primair (parallel getest voor non-inferioriteit):
* Vergelijken van daprodustat met darbepoëtine alfa op CV-veiligheid
(non-inferioriteit)
* Vergelijken van daprodustat met darbepoëtine alfa op Hgb-werkzaamheid
(non-inferioriteit)
Onderzoeksopzet
* Dit is een gerandomiseerd, open-label (geblindeerd voor de sponsor), actief
gecontroleerd, parallelgroep, voorvalgedreven onderzoek in meerdere centra voor
ND-proefpersonen met anemie geassocieerd met CKD.
* Dit onderzoek zal bestaan uit vier onderzoeksperioden: een screeningperiode
van 4 weken, een placebo aanloopperiode van 4 weken, een behandelingsperiode en
een follow-upperiode. Eerdere behandeling met erytropoëse-stimulerende middelen
(ESA's , Erythropoietin-Stimulating Agents), indien aanwezig, wordt voortgezet
tijdens de screening- en aanloopperioden.
* De totale duur van het onderzoek is afhankelijk van de accumulatie van 945
bevestigde eerste MACE's (d.w.z. het is voorvalgedreven), tenzij de beoordeling
van de voorlopige gegevens door de onafhankelijke datamonitoringcommissie
(IDMC) aanbeveelt dat het onderzoek vroeger moet worden stopgezet.
* Proefpersonen zullen worden gestratificeerd volgens regio, volgens huidig
gebruik van een ESA en volgens deelname aan het deelonderzoek voor ambulante
bloeddrukcontrole (ABPM).
* Na de stratificatie zullen de proefpersonen in een 1:1 verhouding worden
gerandomiseerd om oraal daprodustat of subcutaan (SC) darbepoëtine alfa te
ontvangen.
* Beide behandelingsgroepen (daprodustat en darbepoëtine alfa) zullen een
protocolspecifiek gerandomiseerd algoritme volgen voor dosisaanpassing van de
behandeling om Hgb binnen het doelbereik van 10-11 g/dl te bereiken en/of te
onderhouden. Dosisveranderingen zullen worden geprogrammeerd via het
interactief responstechnologiesysteem (IRT) voor beide gerandomiseerde
behandelingsgroepen.
* Om te zorgen dat de proefpersonen ijzerverzadigd blijven en om mogelijke
ijzerstapeling tijdens het onderzoek tot een minimum te beperken, zal de
onderzoeker de controlecriteria voor ijzer opvolgen, vanaf de randomisatie tot
het einde van de onderzoeksbehandelingsperiode.
* Een algoritme voor noodbehandeling moet de kans dat proefpersonen die
gedurende langere tijd onvoldoende respons hebben op hun anemiebehandeling
minimaliseren, en moet ervoor zorgen dat er consistentie is wat betreft de
toepassing van de noodbehandeling tijdens het hele onderzoek.
* GSK zal de gerandomiseerde behandeling voorzien: daprodustat of darbepoëtine
alfa.
Onderzoeksproduct en/of interventie
oraal daprodustat of subcutaan (SC) darbepoëtine alfa
Inschatting van belasting en risico
Het onderzoeksgeneesmiddel, de vergelijkingsgeneesmiddelen en studie procedures
gaan gepaard met bepaalde risico's en mogelijke ongemakken. Dit protocol maakt
gebruik van voorzorgsmaatregelen om gekende en mogelijke risico's bij
gerandomiseerde proefpersonen tegen te gaan (Zie protocol Bijlage 4). Deze
omvatten onder andere het monitoren van de patient, zorgvuldige controle van
Hgb, richtlijnen voor aanpassen van de dosering en een IDMC die toezicht houdt
op de veiligheidsgegevens afkomstig uit dit onderzoek.
In klinische onderzoeken die tot maximum 24 weken duren, bij proefpersonen met
anemie geassocieerd met CKD, blijkt daprodustat Hgb te behandelen tot het
doelbereik. Daprodustat kan verschillende belangrijke voordelen bieden die
rhEPO en andere ESA's niet kunnen bieden. Het is een medicatie voor oraal
gebruik en moet niet gekoeld worden bewaard zoals rhEPO, wat het gebruiksgemak
verhoogd voor patiënten en zorgverleners. Na de toediening van daprodustat
hebben gegevens erop gewezen dat de verhogingen in Hgb die werden bereikt met
blootstelling aan EPO lager zijn dan die die geobserveerd werden met rhEPO. De
behandeling van anemie door CKD met rhEPO wordt geassocieerd met een verhoogd
CV-risico wat wordt verondersteld verband te houden met de eraan verbonden
verhogingen in EPO-blootstelling met rhEPO; daarom kan daprodustat mogelijk Hgb
verhogen zonder dezelfde CV-risico's die verbonden zijn aan rhEPO. Andere
mogelijke voordelen zijn onder andere een mogelijke verbetering van
ijzerbeschikbaarheid voor erytropoëse, de mogelijke succesvolle behandeling van
rhEPO hyporesponders en de mogelijke behandeling van anemie zonder door rhEPO
geïnduceerde hoge bloeddruk te veroorzaken.
Gelet op deze voorzorgsmaatregelen, alsook het mogelijke voordeel van
daprodustat voor de behandeling van anemie geassocieerd met CKD, vergeleken met
de huidige standaard, wordt de algemene voordeel-risicobalans als positief
beschouwd.
Publiek
Iron Bridge Road, Stockley Park West 1-3
Uxbridge, Middlesex UB11 1BT
GB
Wetenschappelijk
Iron Bridge Road, Stockley Park West 1-3
Uxbridge, Middlesex UB11 1BT
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Een proefpersoon komt alleen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
indien alle volgende criteria van toepassing zijn tijdens screening (Week-8) en
randomisatie (Dag 1), tenzij anders aangegeven.
1. Leeftijd (alleen te bevestigen tijdens screening): 18 tot en met 99 jaar
oud).
2. CKD stadium (alleen te bevestigen tijdens screening) "Kidney Disease
Outcomes Quality Initiative" (KDOQI) CKD stadia 3, 4, of 5 gedefinieerd door
middel van eGFR met gebruikmaking van de CKD Epidemiology Collaboration
(CKD-EPI) formule [Levey, 2009].
3. ESAs:
- Groep 1(geen gebruik makend van ESAs): geen EAS gebruik binnen 6 weken
voorafgaand aan screening en geen ESA gebruik tussen screening en randomisatie
(Dag 1).
- groep 2 (ESA gebruikers): gebruik van goedgekeurde ESA (zie voetnoot in
protocol) gedurende zes weken voorafgaand aan screening en doorgaan met gebruik
tussen screening en randomisatie.
4. HemoCue Hgb concentratie (range is gespecifieerd in het protocol): Hgb
gedefinieerd volgens ESA gebruik
5. Correct gebruik van placebo [randomisatie (alleen Dag 1)]: *80% en * 120%
correct gebruik van placebo gedurende de run-in periode (NB: voor ESA
gebruikers, dit is naast de ESA behandeling).
6. Geïnformeerde toestemming (alleen screening): in staat zijn om schriftelijke
toestemming te verlenen, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen die
in het toestemmingsformulier en in het protocol zijn beschreven.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Een proefpersoon zal niet in aanmerking komen voor inclusie in dit onderzoek,
indien tijdens screening (Week -8) of randomisatie (Dag 1) wordt voldaan aan
een van de volgende criteria, tenzij anders gespecificeerd.
CKD gerelateerde criteria
1. Dialyse: dialyse ondergaan of klinische aanwijzingen van een naderende
noodzaak om dialyse te initieren binnen 90 dagen na de start van de studie (Dag
1).
2. Niertransplantatie: geplande transplantatie van een nier van een levende
gerelateerde of een levende niet-gerelateerde donor binnen 52 weken na de start
van de studie (Dag 1).
Anemie gerelateerde criteria
3. Ferritine (alleen tijdens screening): *100 ng/mL (*100 ug/L).
4. Transferrine verzadiging (TSAT) (alleen tijdens screening): *20%. Als het
laboratoriumverslag laat zien dat TSAT 18-20% is, dan kunnen maximaal twee
nieuwe tests met gebruik van een nieuw bloedmonster worden aangevraagd. Deze
nieuwe tests kunnen plaatsvinden gedurende de screening en run-in tot twee
weken voorafgaand an de verwachte randomisatie (Dag 1); de waarde van de finale
nieuwe test moet >20% om geschiktheid te bevestigen.
5. Aplasia: Geschiedenis van beenmerg aplasie of *pure red cel aplasia*.
6. Andere oorzaken van anemie: unbehandelde pernicieuze anemie, thalassemie
major, sikkelcelanemie of myelodysplastisch syndroom.
7. Gastro-intestinale (GI) bloeding: aanwijzingen voor actieve bloedingen bij
maag-, duodenum of oesofagiale zweren OF klinisch significante GI bloeding *4
weken voorafgaand aan screening tot aan randomisatie (Dag 1).
CV ziekte-gerelateerde criteria
8. MI of acuut coronair syndroom: *4 weken voorafgaand aan screening tot aan
randomisatie (Dag 1).
9. Beroerte of transient ischemic attack (TIA): *4 weken voorafgaand aan
screening tot aan randomisatie (Dag 1).
10. Hartfalen (HF): Chronische Klasse IV HF, zoals gedefinieerd door het
functionele classificatie systeem van de New York Heart Association (NYHA).
11. Huidige ongecontroleerde hypertensie: Huidige ongecontroleerde hypertensie
zoals bepaald door de onderzoeker.
12. QTcB (Dag 1): QTcB >500 msec, of QTcB >530 msec bij proefpersonen met
bundeltakblok. Er is geen QTc exclusie voor proefpersonen met een ritme dat
voornamelijk afkomstig is van een ventriculaire pacemaker
Andere ziektegerelateerde criteria
13. Leverziekte: (een van de volgende):
- Alanine transaminase (ALT) >2x de bovenste limiet van normaal (ULN) (alleen
screening)
- Bilirubine >1.5xULN (alleen screening)
NB: geïsoleerde bilirubine >1.5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd
is en directe bilirubine <35%.
- huidige instabiele lever of galblaasziekte zoals beoordeeld door de
onderzoeker, over het algemeen door de aanwezigheid van ascites,
encefalopathie, coagulopathie, hypo-albuminemie, spataderen van de oesophagus
of de maag, persistente geelzucht of cirrose.
NB: Stabiele chronische leverziekte (waaronder asymptomatische galstenen,
chronische hepatitis B of C, of syndroom van Gilbert) zijn acceptabel indien de
proefpersoon aan de overige ingangseisen voldoet
14. Maligniteit: geschiedenis van maligniteiten binnen de afgelopen twee jaar
voorafgaand aan de screening tot aan randomisatie (Dag 1) of huidige
behandeling van kanker of complexe niercyste (bv Bosniak Categorie II F, III of
IV) > 3cm. NB: de enige uitzondering is gelokaliseerde plaveisel of basaalcel
carcinoom van de huid die definitief behandeld is binnen 4 weken voorafgaand
aan screening.
Bijkomende medicatie en andere gerandomiseerde behandelingsgerelateerde criteria
15. Ernstige allergische reacties: geschiedenis van ernstige allergische of
anafylactische reacties of overgevoeligheid voor hulpstoffen in het
onderzoeksgeneesmiddel (raadpleeg de daprodustat IB), of epoetin alfa of
darbepoetin alfa (raadpleeg de product labels).
16. Medicatie en supplementen
Gebruik van sterke CYP2C8 remmers (bv gemfibrozil) of sterke CYP2C8
induceerders (bv., rifampin/rifampicine).
17. Deelname aan andere onderzoeken: gebruik van andere
onderzoeksgeneesmiddelen of medische hulpmiddelen voorafgaand aan screening tot
aan randomisatie (Dag 1).
NB: ten tijde van screening heeft dit exclusiecriterium betrekking op het
gebruik van het onderzoeksgeneesmiddeld binnen 30 dagen of, indien dit langer
is, binnen vijf halfwaardetijden van het betreffende onderzoeksmiddel,
voorafgaand aan screening.
18. Eerdere behandeling met daprodustat: eerdere behandeling met daprodustat
met een behandelingsduur van > 30 dagen.
Algemene gezondheidscriteria
19. ALLEEN vrouwen: Proefpersoon is zwanger [zoals bevestigd door een positieve
serum humane chorionisch gonadotrofine (hCG) test, alleen voor vrouwen in de
vruchtbare leeftijd (FRP)], proefpersoon geeft borstvoeding, of kan zwanger
worden en stemt niet in met het gebruik van een van de voorbehoedsmiddelen die
worden genoemd in de lijst met betrouwbare methoden voor het vermijden van
zwangerschap in appendix 5 van het protocol.
20. Andere aandoeningen: alle andere aandoeningen, klinische of laboratorium
afwijkingen, of onderzoeksbevinding waarvan de onderzoeker oordeelt dat dit de
proefpersoon aan een onacceptabel risico zou blootstellen, die het naleven van
de studievereisten zouden beïnvloeden (bv intolerantie voor rhEPO) of die een
belemmering zou vormen voor het begrijpen van de doelen van de
onderzoeksprocedures of mogelijke consequenties van het onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-000542-65-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02876835 |
| CCMO | NL58802.056.16 |