Een open-label veiligheids- en verdraagbaarheidsonderzoek met dosis escalatie gevolgd door dosis uitbreiding van CAN04, een volledig gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen IL1RAP, bij proefpersonen met kwaadaardige solide tumoren.

CAN04 is een monoklonaal antilichaam gericht tegen het Interleukin 1 Receptor
Accessory Protein (IL1RAP) dat is geconstrueerd door de
complementariteitsbepalende regio's van een murien monoklonaal antilichaam
tegen IL1RAP over te zetten op het humane IgG1 en is veranderd voor
ADCC-versterking, waardoor een duaal werkingsmechanisme ontstaat (zoals
uiteengezet in 'rationale van het onderzoek' hieronder). CAN04 is een eerste
molecuul in zijn klasse waarvan het werkingsmechanisme berust op modulatie van
het tumormicromilieu en meer specifiek van tumorontstekingsprocessen.

Het huidige onderzoek is het eerste onderzoek van CAN04 bij mensen en bestaat
uit twee delen. Het doel van het eerste deel (deel I) was vaststellen van de
maximaal verdraagbare dosis/aanbevolen fase 2-dosis (Maximum Tolerated
Dose/Recommended Phase 2 dose, MTD/RP2D) van CAN04 bij proefpersonen met
gerecidiveerd of refractair niet-kleincellige longkanker (Non-Small Cell Lung
Cancer, NSCLC), ductaal adenocarcinoom van de pancreas (Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma, PDAC), triple negatieve borstkanker (Triple negative Breast
Cancer, TNBC) of colorectale kanker (Colorectal Cancer, CRC).

In het tweede deel van de studie (deel II) worden twee verschillende schema's
met CAN04 onderzocht: eenmaal per week (Q1W) de RP2D zoals bepaald in deel I
(10 mg/kg) en Q1W tijdens de eerste 6 weken, gevolgd door een behandeling
eenmaal om de twee weken (Q2W) (vanaf week 7) met 10 mg/kg (de RP2D zoals
bepaald in deel I) of 15 mg/kg.

Deel II bestaat uit vijfbehandelgroepen waarin de veiligheid en
verdraagbaarheid van CAN04 worden bepaald, als monotherapie (groepen A, B en E)
en gecombineerd met chemotherapie (groepen C en D) bij patiënten met NSCLC of
PDAC. Voorlopige signalen die wijzen op een doeltreffende werking worden ook
onderzocht.

Concreet wordt deel II opgezet als een niet-gerandomiseerd parallel-arm
'basket'-studie waarin proefpersonen met NSCLC of PDAC die anders in aanmerking
zouden komen voor chemotherapie in de standaardzorg, deze zullen ontvangen in
combinatie met CAN04.

Ten tijde van protocolversie 7.0 is geconcludeerd vanuit de volledige CAN04
informatie beschikbaar uit Part I en Part II (armen A en B en de initiële
escalatie cohorten in armen C en D) dat 5 mg/kg kan worden beschouwd als een
voorlopige farmacologisch actieve dosis (PAD), geschikt als adequate dosis in
combinatie met standaard chemotherapie. Bij deze dosis veroorzaakte CAN04 bij
mensen een blootstelling die ver boven de blootstelling ligt die vereist is
voor maximale remming van IL-1 signalering en maximale anti-lichaam
afhankelijke cell cytotoxiciteit (ADCC) in preklinische modellen. Op basis
hiervan werd besloten geen dosisverhoging na te streven van meer dan 5 mg/kg in
combinatie met chemotherapie zoals oorspronkelijk was gepland, en arm E stop te
zetten (bij 15 mg/kg als monotherapie).

Primaire doelstellingen
Deel I
- Vaststelling van de maximaal verdraagbare dosis (MTD) of aanbevolen fase
2-dosis (RP2D) van CAN04 eenmaal per week (Q1W) bij proefpersonen met
gerecidiveerd of refractair NSCLC, PDAC, TNBC of CRC.
Deel II
- De veiligheid en verdraagbaarheid van CAN04 bepalen bij patiënten met NSCLC
of PDAC, wanneer gegeven als monotherapie of in combinatie met chemotherapie.

Secundaire doelstellingen (voor beide delen van het onderzoek)
- Beoordeling van farmacokinetische (PK) parameters van CAN04.
- Beoordeling van de vorming van antigeneesmiddelantilichamen (anti-drug
antibody, ADA) tegen CAN04.
- Vaststelling van voorlopige aanwijzingen voor klinische werkzaamheid van
CAN04 als enkelvoudig middel.
Extra secundaire doelstellingen voor deel II
- Beoordeling van de kwaliteit van leven.
- Voorlopige tekenen bepalen die wijzen op klinische doeltreffendheid van CAN04
wanneer gegeven in combinatie met standaardzorg.

Verkennende doelstelling (voor beide delen van het onderzoek)
- Parameters evalueren die verband houden met ziekte, ontstekingen,
immuunsysteem of micro-omgeving en gerelateerd zijn aan het studiegeneesmiddel,
in de bloedsomloop of in tumorweefsel.
- Beoordeling van de spiegels van C-reactief proteïne.
- Beoordeling van het volume van de tumor.
- Het evalueren van de mechanismen achter infusiegerelateerde reacties (IRR's)

Het onderzoek is een gecombineerd open-label klinisch fase I/IIa-onderzoek met
dosisescalatie gevolgd door dosisuitbreiding, van de veiligheid en
verdraagbaarheid bij proefpersonen met gerecidiveerde of refractaire solide
tumoren. Het bestaat uit twee delen (deel I en deel II).
In deel I (dosisescalatie) was het de bedoeling om proefpersonen op te nemen
met een van de vier typen solide tumoren, waaronder NSCLC, PDAC, TNBC of CRC.
In dit deel van het onderzoek werden de veiligheid en verdraagbaarheid
gedocumenteerd en werd de MTD/RP2D vastgesteld. Cohorten van 3 proefpersonen
werden eenmaal per week behandeld met CAN04. De observatieperiode voor
dosisbeperkende toxiciteit (Dose Limiting Toxicity, DLT) voor elke dosissterkte
was de eerste 21 behandeldagen met CAN04.
De beslissing om over te stappen op de volgende dosissterkte werd genomen door
de dosisescalatiecommissie (DEC) na beoordeling van de veiligheidsgegevens
(waaronder DLT's) van alle proefpersonen die waren opgenomen in het cohort met
de voorafgaande dosis en die de DLT-observatieperiode van 21 dagen hadden
afgerond, d.w.z. veiligheidsgegevens verzameld tot en met bezoek 4 (Visit 4,
V4) volgens het schema met beoordelingen, zoals weergegeven in tabel 1. In deel
I van de studie bestond De DEC uit de coördinerende onderzoeker en andere
deelnemende onderzoekers of hun vertegenwoordigers, evenals de medische monitor
en de sponsor.
Patienten werden behandeld met CAN04 tot ziekteprogressie, onaanvaardbare
toxiciteit of beëindiging om een andere reden. In deel I, in geval van
progressieve ziekte (Progressive Disease, PD) bepaald aan de hand van
immuungerelateerde responscriteria (irRC) kon bij proefpersonen de dosis worden
opgehoogd tot de hoogste veilige dosis. In deel II (armen C & D), vanaf
protocol versie 7.0 en daarna kan de dosis niet meer worden verhoogd boven 5
mg/kg.
In deel I werden proefpersonen alleen vervangen als er proefpersonen om welke
reden dan ook uitvielen met uitzondering van ongewenste voorvallen (Adverse
Events, AE's) voordat de DLT-observatieperiode was afgerond. Proefpersonen die
zich later uit het onderzoek terugtrokken, werden niet vervangen. Na de eerste
toediening van het geneesmiddel (V1) moesten de proefpersonen ten minste 8 uur
in de kliniek blijven om de veiligheid te monitoren. Waar dit de lokale
praktijk is, konden proefpersonen na de eerste toediening gedurende 24 uur in
het ziekenhuis worden opgenomen. Bezoeken werden elke 7 dagen ingepland (+/- 1
dag), gevolgd door wekelijkse bezoeken voor toediening tot ziekteprogressie
(aan de hand van irRC).
Na voltooiing van deel I zijn alle resultaten door de DEC beoordeeld. Dit
betrof alle gegevens over veiligheid, werkzaamheid en andere klinische
gegevens, evenals farmacokinetische gegevens en eventuele beschikbare
biomarkergegevens van alle proefpersonen die in deel I van het onderzoek waren
opgenomen en ten minste 21 behandeldagen hadden afgerond. De commissie heeft de
RP2D van 10 mg/kg bevestigd in een monotherapie setting (MTD was nog niet
bereikt). Na voltooiing van deel I, werd een data pakket dat de keuze van de
CAN04 dosis van 10 mg/kg als RP2D voor monotherapie ondersteunt, voorbereid en
gestuurd naar de van toepassing zijnde regelgevende instanties.
In deel II (uitbreidingcohort) van deze studie worden de veiligheid, de
verdraagbaarheid en de eerste tekenen van een doeltreffende werking als volgt
verder geëvalueerd voor CAN04 als monotherapie en als onderdeel van
combinatiebehandelingen:
- Behandelgroep A: Patiënten met NSCLC of PDAC die is teruggekomen na/of niet
reageert op de standaardbehandeling, of voor wie er geen standaardbehandeling
is, krijgen eenmaal per week CAN04 (10 mg/kg) als monotherapie toegediend
(Q1W). Deze behandelgroep is afgerond ten tijde van protocol V7.0.
- Behandelgroep B: Patiënten met NSCLC of PDAC die is teruggekomen na/of niet
reageert op de standaardbehandeling, of voor wie er geen standaardbehandeling
is, krijgen CAN04 (10 mg/kg) tijdens de eerste 6 weken als monotherapie
toegediend (Q1W), gevolgd door de Q2W-behandeling (vanaf week 7). Deze
behandelgroep is afgerond ten tijde van protocol V7.0
- Behandelgroep C: CAN04 (5 mg/kg) in combinatie met cisplatin/gemcitabine bij
patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van NSCLC in
stadium IIIB of IV, die kandidaat zijn voor 1e lijns behandeling met standaard
chemotherapie cisplatin/gemcitabine of waarbij progressie optrad na behandeling
met pembrolizumab monotherapie en die kandidaat zijn voor 2e lijns behandeling
met standaard chemotherapie cisplatin/gemcitabine. CAN04 wordt tijdens de
eerste 6 weken Q1W toegediend, gevolgd door de Q2W-behandeling (vanaf week 7).
- Behandelgroep D: CAN04 (5 mg/kg) in combinatie met nab-paclitaxel/gemcitabine
bij nog niet eerder behandelde patiënten met histologisch bevestigd, niet
operatief te verwijderen, lokaal gevorderd of gemetastaseerd PDAC (stadium III
of IV). CAN04 wordt tijdens de eerste 6 weken Q1W toegediend, gevolgd door de
Q2W-behandeling (vanaf week 7). Voordat de beslissing is genomen om de 5mg/kg
dosering te gebruiken als farmacologisch actieve dosis, zijn er 8 patiënten
gedoseerd met 7.5 mg/kg CAN04.
- Behandelgroep E: Patiënten met NSCLC of PDAC die is teruggekomen of niet
reageert op de standaardbehandeling, of voor wie er geen standaardbehandeling
is, was het initieel gepland om 15 mg/kg CAN04 tijdens de eerste acht weken als
monotherapie toe te dienen (Q1W), gevolgd door de Q2W-behandeling. Inclusie in
deze arm is stopgezet vanwege de selectie van 5 mg/kg als de farmacologische
actieve dosis. Patiënten zullen de behandeling blijven volgen tot
ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of stopzetting om een andere reden.

Groep C en D:
Ten tijde van protocol V7.0, is besloten dat de farmacologisch actieve dosis
van CAN04 voor de behandelgroepen C & D 5mg/kg is. Dit is gebaseerd op de
complete CAN04 informatie beschikbaar uit deel I, Deel II armen A & B en de
initiële escalatie cohorten in de armen C&D.
Bij patiënten in behandelgroep C moet de CAN04-behandeling worden voortgezet
tot ziekteprogressie, zelfs als de geplande maximale dosis cisplatine is
bereikt (tussen de 4 en 6 cycli in de afwezigheid van progressieve ziekte of
toxiciteit). Voor behandelgroepen C en D omvat de DEC alsmede het veiligheids
review commitee (SRC) naast de vertegenwoordiger van de medische monitor en de
Sponsor ook drie onderzoekers per indicatie (drie NSCLC en drie
PDAC-specialisten) die worden gekozen uit de coördinerende/deelnemende
onderzoekers of hun afgevaardigden. De medische monitor is verantwoordelijk
voor het samenstellen van de DEC/SRC en het leiden/faciliteren van de
bijeenkomsten ervan.
In behandelgroep C en D van deel II, was vervanging van proefpersonen alleen
toegestaan tijdens de aanloopfase en voor proefpersonen die om welke reden dan
ook uitvallen, behalve behandelingsbeperkende toxiciteit (TLT's) die optreden
tijdens de TLT-observatieperiode (gedefinieerd als de periode tussen start van
behandeling met CAN04 tot de dag dat de patiënt is ingepland om de tweede
cyclus van chemotherapie te ontvangen: visite 5 voor behandelgroep C en visite
6 voor behandelgroep D) en na beslissing van de DEC/SRC. Proefpersonen worden
niet vervangen in Deel II behandelgroepen C & D, met uitzondering van de
patiënten die gestopt zijn wegens infusiereacties ten tijde van de
priming-infusie.

Arm E: Arm E inclusie is gestopt ten tijde van protocol V7.0
Het was de bedoeling dat cohorten van 3 proefpersonen zouden beginnen met
Q1W-behandeling met CAN04 en na 6 weken behandeling zouden overschakelen op
Q2W. De CAN04-dosis vanaf bezoek 2 (V2) was 15 mg/kg. Het optreden van DLT's
werd bij de eerste 6 proefpersonen van Arm E geobserveerd gedurende de eerste
21 dagen van de behandeling, d.w.z. veiligheidsgegevens verzameld tot bezoek 4
(V4). Wanneer bij deze eerste 6 proefpersonen 2 DLT's werden gevonden, had de
DEC/SRC kunnen besluiten om de dosis CAN04 te verlagen tot 10 mg / kg bij de
volgende proefpersonen. De DEC/SRC in Arm E was gepland om uit dezelfde
onderzoekers te bestaan als de DEC in Deel I. In arm E was minimaal één week (7
dagen) nodig tussen de dosering van de eerste twee proefpersonen in hetzelfde
dosiscohort (dwz de tweede proefpersoon was gepland om niet te worden gedoseerd
tot 24 uur na de tweede dosering van de eerste proefpersoon). Ten tijde van
protocolversie 7.0 werd besloten Arm E stop te zetten.
Bovendien zou geëvalueerd worden of premedicatie met corticosteroïden kon
worden verminderd zonder de verwachte incidentie en ernst van IRR's te
beïnvloeden. Daartoe zouden proefpersonen in arm E een lagere dosis
corticosteroïde krijgen dan de dosis die voor de andere cohorten wordt gebruikt
als premedicatie. De beslissing om de dosis corticosteroïden als premedicatie
verder te verlagen, of om andere preventieve maatregelen voor IRR's aan te
passen, zal door de DEC/SRC worden genomen na beoordeling van
veiligheidsgegevens (inclusief incidentie en ernst van IRR's, DLT's) van alle
personen die hebben deelgenomen aan het vorige dosis cohort en de eerste
medicatietoediening (V1) hebben gehad.
In Arm E was het gepland om vervanging van proefpersonen toe te staan voor de
eerste 6 proefpersonen in het geval ze om welke reden dan ook zouden uitvallen
tijdens de DLT-observatieperiode, behalve voor DLT's. Er zou geen vervanging
optreden voor de latere proefpersonen of personen die zich later zouden
terugtrekken. Na de eerste toediening van het geneesmiddel (V1) zouden
proefpersonen ten minste 8 uur in de kliniek blijven voor veiligheidscontrole.
Patiënten konden tot 24 uur na de eerste toediening in het ziekenhuis worden
opgenomen, waar dit de standaard is.

Niet van toepassing

In dit onderzoek wordt CAN04 voor het eerst aan mensen toegediend. Onderzoeken
met CAN04 in pre-klinische studies en bij dieren brachten geen ernstige
bijwerkingen aan het licht, maar dat kan bij mensen anders zijn. Patiënten
zullen nauwkeurig worden gecontroleerd op het optreden van significante
bijwerkingen en de behandeling zal enkel worden voorgezet als dit veilig en
juist wordt geacht.
De pre-klinische studies van CAN04 geven aanwijzing dat CAN04 een doelgerichte
cellulaire immuun respons kan initiëren en tevens een sterk anti-tumor
potentieel heeft.

Tijdens het eerste deel van het CAN04-onderzoek met dosisescalatie ervoeren
sommige patiënten een matige tot ernstige infuusgerelateerde reactie tijdens de
eerste toediening van CAN04. Om die reden wordt er vanaf cohort 4 een
aangepaste lage eerste dosis CAN04 toegediend na premedicatie.
Tijdens het eerste deel van het onderzoek met CAN04 was bij sommige
proefpersonen ook sprake van:
- Diarree
- Misselijkheid
- Braken
- Rillingen
- Vermoeidheid
- Pyrexie (koorts, temperatuur hoger dan 38°C)
- Pruritus (jeuk)
Bij patiënten die behandeld worden met CAN04 alleen kan bij sommige patiënten
een daling van het aantal witte bloedcellen worden waargenomen. Bij patiënten
die behandeld worden met CAN04 in combinatie met chemotherapie, komt een
verlaagd aantal witte bloedcellen voor bij meer patiënten dan te verwachten is
bij gebruik van chemotherapie alleen.

Bovendien is er ervaring met de bijwerkingen van geneesmiddelen die
vergelijkbaar zijn met CAN04. Andere monoklonale antilichamen worden al vele
jaren gebruikt en die klasse van geneesmiddelen kan de volgende bijwerkingen
veroorzaken: infusiereacties, allergische reacties, cytokineafgiftesyndroom.

Samenvattend: de verwachte voordelen voor de patiënt wegen zwaarder dan de
risico*s.