Apixaban, bloedplaatjesremmers of geen bloedverdunners na een hersenbloeding tijdens het gebruik van een antistollingsmiddel bij patiënten met boezemfibrilleren. Een fase II gerandomiseerde klinische trial.

Er is een gebrek aan bewijs over de optimale preventie van herseninfarcten en
andere trombo-embolische gebeurtenissen bij patiënten met niet-valvulair
atriumfibrilleren (AF) en een recente hersenbloeding (ICH) gedurende
behandeling met orale anticoagulantia. Huidige behandelingen zijn vitamine
K-antagonisten (VKA's), directe orale anticoagulantia (DOAC's),
plaatjersremmers of geen antitrombotische behandeling, afhankelijk van de
voorkeuren van de voorschrijver en de instellingen. In gerandomiseerde trials
met patiënten met AF maar zonder ICH is overtuigend aangetoond dat behandeling
met VKA's het risico op een herseninfarct en andere trombo-embolische
gebeurtenissen verkleint, maar dat het risico op bloedingen wordt verhoogd. In
meer recente gerandomiseerde trials blijkt dat het directe orale anticoagulans
(DOAC) apixaban beter dan VKA's beroerten en systemische embolieën voorkwam,
minder bloedingen veroorzaakte en resulteerde in een lagere mortaliteit. Andere
DOAC's vertoonden vergelijkbare effecten. Helaas zijn DOAC's niet onderzocht
bij patiënten met AF en een recente ICH. Onze hypothese is dat apixaban een
aantrekkelijk alternatief is voor plaatjersremmers of geheel geen
antitrombotische behandeling bij patiënten met AF die een
antistolling-geassocieerde ICH overleefden in termen van een laag risico op
nieuwe ICH's, terwijl het effectiever is in het voorkomen van herseninfarcten.

Primaire doel: het verkrijgen van betrouwbare schattingen van het optreden van
vasculaire sterfte en niet-fatale beroertes bij patiënten met atriumfibrilleren
en een recente antistolling-geassocieerde hersenbloedingen die worden
behandeling met apixaban in vergelijking met patiënten die worden behandeld met
plaatjesremmers of geen antitrombotica.

Secundair doel: het vergelijken van het optreden van vasculaire sterfte en niet
fatale beroertes, sterfte door elke oorzaak, nieuwe hersenbloedingen, andere
ernstige bloedingen, systemische embolieën en functionele uitkomst tussen
patiënten behandeld met apixaban en patiënten behandeld met plaatjesremmers of
geen antitrombotica.

Een fase II, gerandomiseerde, open, multicenter klinische trial met
geblindeerde uitkomstbeoordeling (PROBE-opzet), waarbij apixaban wordt
vergeleken met plaatjesremmers of geen antitrombotische behandeling bij
patienten met AF een een recente antistolling-geassocieerde hersenbloeding.

De beoordeling van de eindpunten zal worden verricht door een
beoordelingscomité geblindeerd voor de behandeling.

100 patienten worden geincludeerd in 16 perifere en academische centra in
Nederland gedurende een periode van 5,5 jaar. Follow-up zal tot 6 maanden na de
inclusie van de laatste patient voortgaan. De totale studieduur is 6 jaar.

Patiënten worden gerandomiseerd tussen: -apixaban 5 mg tweemaal per dag -behandeling met een of twee orale plaatjersremmers (ATC-groep) B01AC; acetylsalicylzuur, carbasalaatcalcium, clopidogrel of dyridamol) of geheel geen antitrombotische behandeling, ter beoordeling aan de behandelend arts.

Een recente hersenbloeding is een relatieve contra-indicatie voor alle
anti-trombotica. Wetenschappelijk bewijs aangaande dit onderwerp is schaars.
Behandelaars vertrouwen op hun persoonlijke klinische afweging van de voor- en
nadelen van het voorschrijven of achterwege laten van antitrombotische
behandeling bij deze groep patiënten. Plaatjesremmers, directe orale
anticoagulantia zoals apixaban, vitamine K-antagonisten en het staken van
antitrombotische therapie zijn alle strategieën die momenteel door behandelaars
worden gebruikt. In deze studie zullen we patiënten includeren waarbij twijfel
bestaat over de optimale antitrombotische behandelstrategie.

MOGELIJKE RISICO's
Zowel een eerdere hersenbloeding als antitrombotische therapie zijn
risicofactoren voor een nieuwe hersenbloeding. Er is een potentieel verhoogd
hersenbloedingsrisico of risico op andere ernstige bloedingen bij alle
deelnemers, maar dit is waarschijnlijk hoger als zij worden behandeld met
apixaban of een plaatjesremmers. De kans op een nieuwe intracraniële bloeding
is mogelijk groter bij het gebruik van apixaban dan van een plaatjesremmer.
Daarentegen is het risico op herseninfarcten of andere trombo-embolische
gebeurtenissen waarschijnlijk hoger bij patiënten die niet met antitrombotica
worden behandeld. Vermoedelijk is de kans op trombo-embolische complicaties
groter bij het gebruik van een plaatjesremmer dan bij het gebruik van apixaban.
De balans tussen de voor- en nadelen van alle voorstelde behandelingen is
onduidelijk.

Het gebruik van apixaban is een contra-indicatie voor intraveneuze trombolyse
bij een acuut herseninfarct. Patiënten die apixaban gebruiken kunnen daarom
niet met trombolyse worden behandeld in het geval van een herseninfarct
gedurende de follow-up. Echter, het risico op een herseninfarct bij patiënten
behandeld met apixaban is zeer waarschijnlijk kleiner dan in patiënten zonder
antitrombotica of bij hen die worden behandeld met plaatjesremmers. Hierdoor
vinden wij dit potentiële nadeel van apixaban acceptabel.

Naast het risico op bloedingen lopen deelnemers die apixaban of een
plaatjesremmer gebruiken risico andere bijwerkingen van deze middelen, zoals
beschreven in de SmPC's. Het risico van deze andere bijwerken lijkt echter
acceptabel te zijn.

Onderzoekers zullen worden voorzien van een protocol aangaande het behandelen
van bloedingen bij patiënten die apixaban gebruiken.

MOGELIJKE VOORDELEN
Het belangrijkste voordeel in patiënten die met apixaban behandeld worden is
betere bescherming tegen herseninfarcten en systemische embolieën in
vergelijking met patiënten die worden behandeld met plaatjesremmers of geen
antitrombotische behandeling ontvangen. De kans op trombo-embolische
complicaties is vermoedelijk groter bij het gebruik van een plaatjesremmer dan
bij apixaban.

BEOORDELING VOORDELEN/RISICO'S
Omdat beide behandelstrategieën momenteel worden gebruikt in deze groep
patiënten zonder enige betrouwbaar bewijs voor hun netto voordeel en omdat wij
alleen patiënten includeren waarbij er twijfel is over de optimale
behandelstrategie, vinden wij dat wij deelnemers niet blootstellen aan
significante extra risico's in deze studie in vergelijking met de huidige
klinische praktijk.