Voorspellende factoren voor eerdere diagnose van naadlekkage na colorectale chirurgie (REVEAL)

In Nederland worden per jaar meer dan 13.000 nieuwe patiënten met colorectaal
carcinoom (CRC) gediagnostiseerd. Het is daarmee de derde meest voorkomende
oncologische aandoening bij zowel mannen als vrouwen. Het aantal patiënten met
CRC zal toenemen door stijgende incidentie, bevolkingsgroei, vergrijzing en het
recent gestarte bevolkingsonderzoek. Jaarlijks overlijden 4.000 mensen aan de
gevolgen van CRC. Tweederde van de patiënten met CRC zal een operatieve
behandeling ondergaan en resectie blijft de hoeksteen van de behandeling. Het
perioperatieve beloop van colorectale chirurgie is cruciaal voor de klinische
uitkomst met betrekking tot mortaliteit, functioneel herstel en het heeft een
grote impact op de zorgkosten. In de afgelopen decennia is de perioperatieve
zorg verbeterd dankzij ontwikkelingen in de anesthesie, minimaal invasieve
operatieve technieken en de introductie van *fast-track* protocollen. Er
ontstaan echter nog steeds complicaties na colorectale chirurgie, waarvan
naadlekkage de meest gevreesde is. Bij 691 van de 10.017 (6,9%) geregistreerde
patiënten met een colorectale resectie ontstond in Nederland in 2012 een
naadlekkage met een re-interventie tot gevolg (Dutch Surgical Colorectal Audit
(DSCA) 2012), gepaard gaand met hoge morbiditeit, mortaliteit en verlengd
ziekenhuisverblijf. Naadlekkage is bovendien gerelateerd aan verminderde
ziekte-specifieke overleving en toegenomen recidiefpercentage. Incidentie van
naadlekkage is helaas gelijk gebleven in de afgelopen decennia. Daarom is het
doel van de REVEAL studie om nieuwe strategieën te bestuderen om naadlekkage te
voorkomen, tijdig te diagnosticeren en daarmee sneller te behandelen. Er is
nog weinig bekend over het mechanisme dat leidt tot adequate genezing van een
intestinale anastomose in de mens. Er zijn wel risicofactoren geïdentificeerd
die geassocieerd zijn met naadlekkage, zoals patiënt-specifieke factoren (oude
leeftijd, slechte voedingsstatus, distale tumorlokalisatie) en chirurgische
factoren (insufficiënte perfusie van de anastomose, spanning op de anastomose).

Onze voorgaande studies richtten zich op deze risicofactoren afzonderlijk. We
ontrafelden de gevolgen van dunne en dikke darmischemie in de mens in een uniek
experimenteel model en beschreven het herstelmechanisme van de darm na
ischemische schade. We toonden de cruciale rol van Mannose Binding Lectin
(MBL), een belangrijke complementfactor van het aangeboren immuunsysteem en dat
kleine eiwitten die in mature enterocyten aanwezig zijn (Intestinal-Fatty Acid
Binding Proteins, I-FABP) adequate plasmamarkers zijn voor het aantonen van
darmschade. Daarnaast bestudeerden we in knockout-muizen de rol van
cyclooxygenase-2 (COX-2) en lieten zien dat COX-2 een essentieel enzym is voor
de wondgenezing. We beschreven in 273 patiënten met CRC dat frailty (gemeten
met Groningen Frailty Index), sarcopenie (bepaald door spiermassa thv L3 op
CT-scan) en slechte voedingsstatus (vastgesteld m.b.v. Short Nutritional
Assessment Questionnaire (SNAQ) en Malnutrition Universal Screening Tool
(MUST)) geassocieerd zijn met het ontstaan van sepsis en mortaliteit. In een
pilotstudie met 90 patiënten bleken preoperatieve I-FABP plasmawaarden en
postoperatieve inflammatoire plasmaconcentraties (C-reactive protein en
calprotectine) een voorspeller te zijn voor naadlekkage na oncologische
colorectale chirurgie.

Deze prospectieve studie zal de aspecten van naadlekkage bestuderen, die
veelbelovend zijn gebleken op basis van onze publicaties en vooronderzoek. Zo
verwachten we over 2-3 jaar voor het eerst in staat te zijn om per patiënt met
CRC perioperatief een adequate risico-inschatting te maken m.b.t. het ontstaan
van naadlekkage. Dit geeft ons de mogelijkheid om bijvoorbeeld preoperatief te
bespreken om geen anastomose aan te leggen, maar een (deviërend of eindstandig)
stoma te creëren of om belangrijke voorspellers voor naadlekkage te
identificeren, waar nieuwe therapieën op kunnen worden gebaseerd.

Het uiteindelijke doel van de studie is om de resultaten te combineren om zo
een risicoprofiel te kunnen schetsen of een diagnostische algoritme te creeëren
om te kunnen voorspellen welke patiënt naadlekkage gaat ontwikkelen en welke
niet.
Indien we dit weten kan naadlekkage wellicht voorkomen worden, wat een grote
reductie geeft van morbiditeit, ziekenhuiskosten en een grote winst voor de
kwaliteit van overlevende patiënten na colorectaal carcinoom.

588 patiënten met CRC die een resectie ondergaan, zullen worden geïncludeerd.
Bij hen zal preoperatief wangslijmvlies verzameld worden om MBL en COX-2
polymorfisme te bestuderen m.b.v. PCR. Ook zal perioperatief faeces verzameld
worden om het intestinale microbioom te bestuderen. Het is onbekend of er
bacteriële verschillen zijn tussen patiënten met en zonder naadlekkage. Het is
ook onopgehelderd of intestinale bacteriën veranderen na colorectale chirurgie
en of dit een risicofactor is voor het ontstaan van naadlekkage. Als laatste
zal van deze patiënten perioperatief plasma en uitademingslucht verzameld
worden voor het bepalen van markers voor darmcelschade (I-FABP, SM22 en
Citrulline) en inflammatie (CRP, calprotectine, complementfactoren, vluchtige
organische componenten) om de diagnostische accuratesse te bepalen voor het
voorspellen van naadlekkage. De metingen die nodig zijn om de concentraties te
bepalen, zijn reeds ontwikkeld en aanwezig op het laboratorium van de chirurgie
en toxicologie van de Universiteit Maastricht. Daarnaast zullen we
patiëntkarakteristieken analyseren, zoals SNAQ, MUST en spiermassa t.h.v. L3 op
CT-scan (sarcopenie). Tevens zal er op de CT-scan worden gekeken naar eventuele
vaatverkalking in de aorta abdominalis, truncus coeliacus, arteria mesenterica
inferior en arteria mesenterica superior. Tot slot willen we het restmateriaal
van patiënten waarvan blijkt dat zij naadlekkage hebben ontwikkeld, kunnen
opvragen bij de desbetreffende pathologie-afdelingen voor aanvullende analyses.

De wijze waarop materiaal verzameld gaat worden is relatief non-invasief. Er
zal wel bloed afgenomen worden, maar dit gebeurt op tijdstippen waarop de
patiënten voor reguliere zorg al een venapunctie ondergaan. Op basis hiervan -
en ervaring uit het verleden met deze patiëntenpopulatie - gaan we ervan uit
dat de inclusie van patiënten zeer voorspoedig zal verlopen.

De wijze waarop materiaal verzameld gaat worden is relatief non-invasief. Er
zal preoperatieve sampling plaatsvinden waarbij de patiënt wordt gevraagd
ontlasting in te leveren; er wordt eenmalig wangslijmvlies afgenomen; er wordt
bloed afgenomen en de uitademingslucht wordt opgevangen. Verder worden er
vragenlijsten afgenomen door de verpleegkundigen op de afdelingen. Dit is
onderdeel van de standaardregistratie bij ziekenhuisopname van colorectale
kankerpatiënten. Postoperatief zal dagelijks uitademingslucht worden opgevangen
en er zal bloed worden afgenomen middels venapunctie. Dit zal plaatsvinden in
het kader van reguliere postoperatieve zorg en er zal geen additionele
venapunctie plaatsvinden om het bloed voor deze studie af te nemen.