Een prospectief onderzoek in meerdere centra (B-Sure) ter beoordeling van de duurzaamheid op lange termijn van aanhoudende virologische respons bij deelnemers met chronische hepatitis B met en zonder behandeling met nucleos(t)iden die GSK3228836 in een eerder behandelingsonderzoek hebben ontvangen en erop hebben gereageerd

HBV-infectie, met name chronische infectie, is een belangrijk wereldwijd
medisch probleem. Wereldwijd leefden in 2015 naar schatting 257 miljoen mensen
met CHB, waarbij slechts 9% van de patiënten werd behandeld. Naar schatting
overlijden jaarlijks ongeveer 650.000 mensen aan de complicaties van CHB
wereldwijd.

Er is voorgesteld dat de voortdurende productie van hepatitis B virale
antigenen door geïnfecteerde hepatocyten interfereert met de immuunklaring van
zowel de geïnfecteerde cellen als circulerende virusdeeltjes. In
vitro-onderzoeken met menselijke PBMC's hebben aangetoond dat HBsAg de werking
van dendritische cellen verstoort en de activering van monocyten remt. Verder
wijzen gegevens op de productie van een enorme overmaat aan HBsAg (zogenaamde
niet-infectieuze "subvirale deeltjes") waarschijnlijk fungeert als een
lokmiddel voor responsen van gastheerantilichamen. De meeste chronisch
geïnfecteerde patiënten produceren antilichamen tegen HBsAg, maar deze kunnen
alleen als immuuncomplexen worden gedetecteerd vanwege de grote overmaat aan
circulerend antigeen. Men denkt ook dat HBeAg een rol speelt bij het ontwijken
van immuunrespons door downregulatie van het aangeboren immuunsysteem.
Aangezien het verlies van HBsAg-expressie zelden wordt bereikt terwijl het
verlies van HBeAg-expressie optreedt bij een groter deel van de
patiëntenpopulatie, lijkt HBsAg de belangrijkste antagonist van immuunklaring
te zijn.

Het doel van behandeling van CHB is het verbeteren van de kwaliteit van leven
en overleving door progressie van de ziekte naar cirrose, gedecompenseerde
leverziekte, HCC of overlijden te voorkomen. Bij zowel HBeAg-positieve als
HBeAg-negatieve CHB is het uiteindelijke behandelingseindpunt verlies van
detecteerbaar serum HBsAg en serum HBV DNA. Onlangs is een functionele genezing
van CHB-infectie goedgekeurd als eindpunt voor nieuwe HBV-behandelingen.
Functionele genezing van CHB-infectie wordt gedefinieerd als aanhoudende
onderdrukking van serum HBsAg tot seroconversie) en niet-detecteerbaar HBV DNA in serum, na voltooiing van een
eindige behandelingskuur.

Eerstelijnsbehandeling voor CHB is behandeling met een NA-behandeling. Hoewel
deze antivirale middelen effectief zijn bij het onderdrukken van HBV-replicatie
bij zowel HBeAg-positieve als HBeAg-negatieve CHB, en het verbeteren van de
prognose van CHB, vallen patiënten vaak terug na stopzetting van de
behandeling, met name als geen HBsAg-verlies werd bereikt. Gepegyleerde
interferonen (PegIFN's) zijn ook goedgekeurd voor de behandeling van CHB en
worden gedoseerd voor een eindige behandelingsduur (meestal tot 48 weken).
Vanwege de frequente en soms ernstige bijwerkingen in verband met PegIFN en
hoge kosten versus een kleine toename in behandelingsrespons, worden PegIFN's
minder vaak gebruikt dan NA's. Percentages van HBsAg-verlies na 12 maanden
behandeling met ofwel een NA en/of PegIFN lopen in de meeste onderzoeken over
het algemeen uiteen van 0 tot 3%], waarbij incidentele onderzoeken hogere
percentages rapporteren, bijvoorbeeld een ongeveer 10% functionele genezing na
tenofovir disoproxilfumaraat (TDF)+PegIFN gedurende 48 weken (off-label)
[Marcellin, 2016]. De meeste patiënten die behandeld worden bereiken dus geen
aanhoudende virologische respons buiten de behandeling en vereisen langdurige
en vaak levenslange behandeling om HBV DNA te onderdrukken.

GSK3228836, een antisense oligonucleotide, werd ontworpen om de synthese van
HBsAg te remmen zonder een rechtstreeks effect te hebben op cccDNA of
geïntegreerd HBV-DNA. GSK3228836 richt zich rechtstreeks op alle
HBV-boodschapper ribonucleïnezuren (mRNA's) via door ribonuclease H (RNAse H)
gemedieerde afbraak, wat resulteert in de vermindering van virale eiwitten,
waaronder HBsAg. Behandeling met GSK3228836 maakt het mogelijke om te
onderzoeken of verlaging van HBsAg het hervatten van een gastheerimmuunreactie
tegen HBV en geïnfecteerde cellen mogelijk maakt en serum HBsAg kan
onderdrukken tot op pro-inflammatoire respons geassocieerd als een klasse-effect te
minimaliseren door elke cytosine in de antisense oligonucleotide
(ASO)-sequentie te methyleren en de aanwezigheid van CpG-motieven te vermijden
die herkend kunnen worden aan patroonherkenningsreceptoren. Er wordt echter
verwacht dat GSK3228836 marginale immuunactivatie kan veroorzaken in de lokale
omgeving van de lever, die mogelijk niet gemakkelijk detecteerbaar is in de
periferie. Op zijn beurt kan de intrinsieke immunostimulerende activiteit van
GSK3228836 bijdragen aan de werkzaamheid naast de directe farmacodynamische
respons van HBsAg-reductie.
Volledige en gedeeltelijke responders uit eerdere onderzoeken met GSK3228836
zullen toetreden tot dit onderzoek om geobserveerd te worden op duurzaamheid
van, late ontwikkeling van en/of terugval van hun responderstatus, inclusief
poging tot stopzetting van NA bij deelnemers die waarschijnlijk voordeel zullen
ondervinden.

• Werkzaamheid: Het beschrijven van de duurzaamheid op lange termijn van
aanhoudende virologische respons (SVR), gemeten aan de hand van de tijd tot
verlies van SVR bij behandelingsnaïeve deelnemers die een volledige respons
bereikten

• Werkzaamheid: Het beschrijven van de duurzaamheid op lange termijn van
aanhoudende virologische respons (SVR) na stopzetting van NA, gemeten aan de
hand van de tijd tot verlies van SVR bij NA-gecontroleerde deelnemers die een
volledige respons bereikten en de behandeling met NA staakten

Dit is een wereldwijde, multicenter, lange termijn follow-up studie die is
ontworpen om de duurzaamheid van de werkzaamheid te beoordelen, zoals gemeten
door SVR, bij deelnemers die eerder zijn behandeld met GSK3228836 en een
volledige of gedeeltelijke respons hadden bereikt.

In dit onderzoek wordt geen studiemedicatie toegediend.

Risico's verbonden aan studieprocedures/tests:

Bloedmonster: patiënt kan zich zwak voelen of lichte pijn, blauwe plekken,
irritatie of roodheid van de naald ervaren. In zeldzame gevallen kan een
infectie en/of zwelling en roodheid langs een ader ontstaan.

Vragenlijsten
Er is een risico of ongemak van mogelijk verlies van vertrouwelijkheid en/of
het emotionele ongemak bij het beantwoorden van sommige vragen.