Moleculaire Fluorescentie Endoscopie en Moleculaire Fluorescentie-geleide Chirurgie van lokaal uitgebreide rectumcarcinomen middels cetuximab-IRDye800CW: een gecentraliseerd haalbaarheids- en veiligheidstudie.

De behandeling van patienten met een locally advanced rectumcarcinoom is
multidisciplinair en bestaat uit neoadjuvante chemoradiotherapie, gevolgd door
chirurgische verwijdering van het rectumcarcinoom en potentieel tumor positieve
lymfeklieren.
Na chirurgie kan er in 15-27% van de patienten die neoadjuvantie
chemoradiotherapie hebben gehad geen tumor teruggevonden worden in het
resectiepreparaat bij de pathologie. In de huidige klinische praktijk worden,
ondanks deze complete respons, al deze patienten echter wel geopereerd met alle
morbiditeit en mortaliteit van dien. De respons op neoadjuvantie
chemoradiotherapie wordt momenteel geëvalueerd middels MRI. Echter, omdat MRI
niet kan differentiëren tussen moleculaire eigenschappen van weefsel, is de
voorspelling van complete responders op neoadjuvantie chemoradiotherapie verre
van optimaal. Daarom is er behoefte aan een techniek, waarmee met hoge
sensitiviteit en specificiteit voorspeld kan worden welke patienten een
complete respons hebben. Wij denken dat fluorescentie-geleide chirurgie hierin
een rol zou kunnen spelen. Dit zou ertoe kunnen leiden dat bij deze patienten
een active wait and see beleid gevoerd kan worden, in plaats van direct een -
onnodige en grote - operatie uit te voeren.
Daarnaast is het van groot belang tijdens de operatie om negatieve snijvlakken
te hebben. Tumor-negatieve snijvlakken zijn namelijk een belangrijke
prognostische factor. Momenteel zijn chirurgen afhankelijk van hun zicht en
gevoel bij het differentiëren tussen maligne en gezond weefsel in een patient.
Bij twijfel wordt er een meer uitgebreide operatie uitgevoegd, of een
vriescoupe genomen. Dat eerste is uiteraard ongewenst wanneer het gezond
weefsel betreft; dat laatste brengt een hoog risico op sampling-error met zich
mee en is tijdrovend. Daarnaast heeft ongeveer 14.7% van de patienten alsnog
een positief snijvlak na resectie, waarmee het risico op lokaal-recidieven
aanzienlijk stijgt en de uitkomsten verslechteren. Daarom is er een techniek
nodig die intraoperatief direct feedback aan de chirurg kan geven over de
moleculaire eigenschappen van het weefsel - dus of het maligne of benigne is.
Wij denken dat moleculaire fluorescentie-geleide chirurgie kan helpen bij het
identificeren van de tumor en potentiele lymfeklieren, alsmede bij het
beoordelen van het resectievlak.

Deze studie bestaat uit een endoscopie gedeelte en een chirurgie gedeelte.
Endoscopie gedeelte: het primaire doel is om de haalbaarheid en veiligheid van
moleculaire fluorescentie endoscopie te bepalen middels de fluorescente tracer
cetuximab-IRDye800CW, gericht op de epidermale groeifactor receptor EGFR.
Uiteindelijk willen we fluorescentie endoscopie gebruiken om de response op
neoadjuvante chemoradiotherapie te voorspellen.
Chirurgie gedeelte: het primaire doel is om de haalbaarheid en veiligheid van
moleculaire fluorescentie-geleide chirurgie te bepalen middels de fluorescente
tracer cetuximab-IRDye800CW, gericht op de epidermale groeifactor receptor
EGFR, voor de intraoperatieve evaluatie van resectiemarges en eventuele
lymfeklieren.

De huidige studie is een niet-gerandomiseerde, niet-geblindeerde, prospectief
en gecentraliseerd haalbaarheidsonderzoek, waarbij tevens de veiligheid van
cetuximab-IRDye800CW wordt beoordeeld bij patienten met een locally advanced
rectumcarcinoom. 15 patiënten zullen gedoseerd worden met eerst 75 mg
ongelabeld cetuximab gevolgd door 15 mg cetuximab-IRDye800CW. Tevens zullen er
maximaal 3 patiënten worden geïncludeerd die geen tracer zullen ontvangen.
Voor het endoscopie gedeelte ondergaan proefpersonen een fluorescentie
endoscopie procedure, die zal plaatsvinden na afronding van de
chemoradiotherapie op de operatiekamer en direct voorafgaand aan de operatie of
tijdens de herstadiërings endoscopie. Drie dagen voor deze procedure zal de
fluorescente tracer cetuximab-IRDye800CW intraveneus worden toegediend in een
verschillende dosering. Fluorescentie signalen tussen tumor en normaal rectum
weefsel zal worden vergeleken. Confocale laser endomicroscopie zal optioneel
worden toegepast om in vivo histologische informatie te verkrijgen.
Multi-diameter single fiber reflectance, single-fiber fluorescence MDSFR/SFF
spectroscopy zal worden gebruikt om fluorescentie signalen te kwantificeren. Er
zullen biopten worden genomen van de tumor en normaal rectumweefsel om
fluorescentie te kunnen correleren met histologie.
Voor het chirurgie gedeelde ondergaan proefpersonen hun operatie zoals
gebruikelijk. Er worden geen beslissingen gemaakt op basis van fluorescentie
signalen. Er zijn ten minste twee imaging momenten: voor resectie van de
rectumtumor (beoordeling van de tumor en lymfeklierdetectie) en na resectie van
de tumor (beoordeling van de resectiemarges). MDSFR-SFF spectroscopy wordt
gebruikt om fluorescentie signalen te kwantificeren. Indien er fluorescentie
signalen worden waargenomen, kunnen chirurgen een biopt nemen indien veilig.
Daarna worden uitgebreide ex vivo analyses uitgevoerd, om de fluorescentie
signalen te correleren met histologie en spectroscopie resultaten.

15 patiënten geïncludeerd in deze studie krijgen eerst 75 mg ongelabeld cetuximab gevolgd door 15 mg van de fluorescente tracer cetuximab-IRDye800CW intraveneous toegediend en worden gedurende 1 uur geobserveerd. Na 1 uur observatie wordt een ECG gemaakt. Drie dagen later ondergaan zijn fluorescentie sigmoidoscopie met MDSFR/SFF spectroscopie met biopten. De fluorescentie endoscopie procedure wordt tegelijkertijd met de operatie gepland en uitgevoerd nadat de patient reeds onder anesthesie is gebracht of zal plaatsvinden tijdens de herstadiëring endoscopie. Tevens zullen er maximaal drie patiënten de fluorescentie endoscopie ondergaan zonder dat ze van tevoren de tracer krijgen als negatieve controle.

Belasting en risico: In deze studie zullen veiligheidsaspecten van het
intraveneous gebruik van cetuximab-IRDye800CW worden verzameld en geevalueerd.
Op basis van preklinische experimenten, toxiciteit studies, klinische ervaring
en het feit dat er een lage, niet-therapeutische dosering wordt gegeven, worden
er geen substantieel nadelige effecten verwacht van de tracer. Er zijn geen
grade-2 of hogere adverse events gezien tot dusver.
Een mogelijke bijwerking na tracertoediening is een bloeddrukverandering of
verlengde QTc-tijd. De afspraak voor tracer toediening duurt in totaal één uur;
patiënten worden na injectie een uur geobserveerd en nadien wordt nogmaals ter
controle een ECG gemaakt.
In dit onderzoek ondergaan patiënten fluorescentie endoscopie, waarbij gekeken
wordt of de tumor licht geeft. Deze procedure is vergelijkbaar met een
standaard klinische sigmoidoscopie met vooraf een fosfaatklysma. De risico's
verbonden aan deze procedure zijn vergelijkbaar met de minimale risico's
verbonden aan een sigmoïdoscopie. Kleine, oppervlakkige biopsieën zullen worden
genomen. Deze biopsieën geven een klein risico op bloedverlies, wat doorgaans
spontaan ophoudt met bloeden. Mocht dit in een zeldzaam geval niet gebeuren,
dan kan de scopiërende MDL-arts coaguleren of een clip plaatsen. De
fluorescentie endoscopie procedure zal ongeveer 20 minuten duren. MDSFR/SFF
spectroscopie, waarbij een fiber probe tegen het weefsel wordt gezet om de mate
van fluorescentie te meten, brengt geen risico's met zich mee.
De tijdsinvestering van de patiënten wordt als acceptabel ingeschat. De tracer
toediening en endoscopie wordt gelijktijdig gepland met respectievelijk de
opname en de operatie. De opname duurt hierdoor niet langer dan normaal
gesproken zou zijn.
Voordelen: De patiënten worden behandeld volgens de standaard klinische
richtlijnen. Deze studie met fluorescentie endoscopie heeft geen persoonlijk
voordeel voor de deelnemende patiënten.