Herwaardering van atriumfibrilleren: interactie tussen hypercoagulatie, elektrische remodelering en vasculaire destabiliteit in de progressie van AF - Een observationele studie van pathofysiologische mechanismes van AF progressie en de rol van LinQ/CareLink gedreven therapie in de individuele patient met AF (RACE V)

Atriumfibrilleren (AF) begint vaak als aanvalsgewijze (paroxysmale) aandoening.
In de loop der tijd gaat dit vaak over in niet-zelfterminerend AF. Die overgang
wordt AF progressie genoemd. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat patiënten
met AF progressie meer cardiovasculaire opnames hebben en een verhoogde kans op
mortaliteit door hartfalen, een cerebrovasculair accident (CVA) of een
myocardinfarct (MI). Om nieuwe strategieën te vinden die AF progressie
voorkomen en belangrijke cardiovasculaire en cerebrovasculaire events (MACCE)
verminderen, willen wij de prevalentie, mechanismes en markers van AF
progressie ophelderen. De belangrijkste hypothese van dit onderzoek zoekt het
verband tussen AF progressie en vasculaire risico*s middels hypercoagulatie
door thrombineactivatie. Hypercoagulatie is een vanzelfsprekend maar nog
grotendeels onderbelichte ziektemechanisme in een ziekte als AF, met een
bekende predispositie voor een CVA en andere thrombo-embolische complicaties.

Primaire doel
Het bestuderen van klinische factoren, (bloed)biomarkers en genetische markers
die gerelateerd zijn aan AF progressive in patiënten met kortbestaand
zelfterminderend AF, met in het bijzonder aandacht voor de rol van
hypercoagulatie.

Secundaire doelen
1. Het bestuderen van de haalbaarheid van het implementeren van
therapieveranderingen bij patiënten met paroxysmaal atriumfibrilleren met
behulp van het LinQ/Carelink systeem.
2. Het bestuderen van het aantal patiënten met verandering in rate- of
ritmecontrolestrategie door een stijging van de AF burden (de som van alle
episodes maal de duur per episode) van meer dan 30% bepaald over een
aaneensluitende periode van 3 maanden.
3. Het bestuderen van het aantal patiënten met verandering in rate- of
ritmecontrolestrategie door een stijging van het aantal of de duur van AF
episodes van meer dan 30% bepaald over een aaneensluitende periode van 3
maanden.
4. Het bestuderen van het aantal patiënten met subklinisch AF op baseline die
progressie laten zien van (subklinisch) AF >24 bij wie anticoagulatie gestart
is.
5. Het bestuderen van de incidentie van AF progressie bij patiënten met
zelfterminerend AF.
6. Het bestuderen van de cross-sectionele relatie tussen hypercoagulatie en het
cardiovasculaire en antiarritmische profiel bij inclusie.
7. Het bestuderen van een verschil in hypercoagulatie tussen baseline en 2,5
jaar follow-up en het relateren van deze 2 tot het cardiovasvulaire en
antiarritmische profiel op verschillende tijdsmomenten in de studie.
8. Het bestuderen van de klinische impact van AF progressie en het optreden van
MACCE.
9. Het bestuderen van verschillen tussen geslacht in incidentie van AF
progressie, klinische factoren en bloedbiomarkers gerelateerd aan AF progressie
en het optreden van MACCE.
10. Het bestuderen van systemische markers van hypercoagulatie zoals
vastgesteld tijdens een acute episode van AF vergeleken met de situatie in
sinusritme.
11. Het bestuderen van verschillen tussen andere biomarkers in acuut AF
vergeleken met sinusritme.
12. Het bestuderen van de cross sectionele relatie tussen biomarkers, het
cardiovasculaire risicoprofiel en antiarritmische profiel bij inclusie,
vastgesteld op het moment van een acute AF episode vergeleken met sinusritme.
13. Het bestuderen van de verschillen tussen hypercoagulatie, vastgesteld
lokaal in de atria op het moment van een acute AF episode vergeleken met
perifeer afgenomen bloed.
14. Het bestuderen van verschillen tussen andere biomarkers, vastgesteld lokaal
in de atria op het moment van een acute AF episode vergeleken met perifeer
afgenomen bloed.
15. Het bestuderen van cross sectionele relatie tussen biomarkers en het
cardiovasculaire en arritmische profiel op baseline, vastgesteld lokaal in de
atria op het moment van een acute AF episode vergeleken met perifeer afgenomen
bloed.
16. Het bestuderen van de elektrofysiologische eigenschappen van de atria
middels elektro-anatomische mapping bij patiënten geincludeerd in de scene of
calamity (SOC) substudie.
17. Het bestuderen van elektrofysiologische eigenschappen van de atria in
relatie tot hypercoagulatie, klinische en echocardiografische parameters van
atriale remodeling, AF burden en andere fenotypische karakteristieken.
18. Het bestuderen van AF progressie incidentie en MACCE in patiënten die
dabigatran, FXa-antagonisten en VKA gebruiken versus controles.
19. Het bestuderen van verborgen associaties tussen hypercoagulatie, atriale
remodeling, vasculaire ziekte en AF progressie door een unbiased,
hypothese-vrije latente klasse clustering model.
20. Het construeren van een nieuw predictiemodel voor AF progressie gebaseerd
op de belangrijkste fenotypische informatie (klinische en biomarker data) door
gebruik van de data van de latente klasse clusteringmodel.
21. Het construeren van een multimarker genetische risicoscore met
onafhankelijk geassocieerde genetische mechanismen, en bestuderen of dit
gepaard gaat met progressie van AF.

Deze studie is een multicenter, prospectieve registry. In totaal zullen 750
patienten met paroxysmaal AF geinculdeerd worden. Naast de reguliere klinische
zorg, zal er diepe fenotypering van het cohort plaatsvinden en continue
ritmemonitoring. Indien van toepassing zullen patienten worden gevraagd om deel
te nemen aan twee substudies. In de *time of calamity* (TOC) substudie zal er
bij patienten één extra venapunctie worden verricht tijdens een acute AF
episode. In de *scene of calamity* (SOC) substudy, wordt bloed uit het linker
atrium gehaald in patienten die een katheterablatie ondergaan in het kader van
reguliere klinische zorg. Voor de HBC-x substudie zal er bij de nog te
includeren patienten een MRI van de hersenen afgenomen worden, en een
uitgebreid NPO onderzoek gedaan worden. OP het einde van de studie zal er bij
alle patienten een verkorte versie van het NPO afgenomen worden.

AF progressie is een voorbode van het optreden van MACCE. Door middel van
continue ritmemonitoring kan AF progressie nauwkeurig worden vastgesteld. Wij
verwachten dat onze aanpak in de toekomst de diagnostische aanpak van patiënten
met AF in de dagelijkse klinische praktijk zal veranderen. Door het gebruik
van continue atriale ritmemonitoring zal de vroegtijdige opsporing van AF en AF
progressie primaire diagnostische doelen worden. Het bepalen van biomarkers ten
tijde van een acute episode van AF zal plaatsvinden, zoals inmiddels klinische
routine is bij patiënten met een acuut coronair syndroom (*diagnose voor
shock*). Ons onderzoek zal ook een nieuw model voor risicopredictie genereren,
wat onderscheid zou moeten maken tussen hoogrisicopatienten en patiënten die
minder risico*s lopen met betrekking tot AF progressie. Deze resultaten zullen
worden gegenereerd door middel van robuuste klinisch-epidemiologische
technieken, maar ook door middel van hoogstaande nieuwe analysetechnieken die
in staat zijn om de verborgen associaties tussen hypercoagulatie, atriale
remodeling, vasculaire ziekte, en AF progressie vinden zijn.
Risico's die verbonden zijn aan deelname met de studie zijn met name
geassocieerd met de implantatie van de looprecorder. De impantatie is een
eenvoudige ingreep met een kleine kans op complicaties (<0,3%). Complicaties
die kunnen optreden zijn het optreden van een nabloeding of infectie. Beide
complicaties zijn goed behandelbaar. Daarnaast wordt op 2 momenten een
venapunctie verricht. Bloedafnamen zijn niet anders dan bloedafnamen voor
reguliere zorg. Zo mogelijk zullen deze afnamen gecombineerd worden. Risico's
zijn nihil en bestaan bijvoorbeeld uit een lokale bloeduitstorting.
Zenuwbeschadigingen worden nauwelijks gerapporteerd.

In een subgroep van 100 patiënten zal een bloedafname worden verricht op het
moment van een acute episode van AF in het kader van een substudie (TOC
studie). In een andere groep van 100 patiënten die pulmonaalvene isolatie (PVI)
ondergaan in het kader van hun reguliere behandeling, zal bloed worden
afgenomen in de atria voor een andere substudie (SOC studie). Hiervoor is geen
extra prik noodzakelijk. Het bloed zal worden afgenomen door gebruik te maken
van de katheters die worden gebruikt voor de PVI.

In een andere subgroep van 150pts (met early onset self-terminating AF) en
50pts (die ook CABG ondergaan) zal bij baseline een MRI scan van de hersenen
gemaakt worden en een uitbereid NPO onderzoek afgenomen worden. Op het einde
van de studie zal aan alle patiënten gevragen worden of ze een verkorte NPO
willen afnemen. Het doel van dit onderzoek is dan ook om te bekijken of
boezemfibrilleren leidt tot verminderde bloedstroom naar de hersenen en tot
problemen met het geheugen en andere psychische verschijnselen.