Een fase-2, multicentrum, open-label extensie (OLE) studie om de lange termijn werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van herhaalde toediening van Upadacitinib (ABT-494) in proefpersonen met de ziekte van Crohn te bestuderen.

De ziekte van Crohn (CD) omvat een spectrum aan klinische en pathologische
processen die zich manifesteren in asymmetrische, transmurale, soms
granulomateuze ontsteking van het maagdarmkanaal. CD wordt geassocieerd met
significante morbiditeit gerelateerd aan de onsteking (inclusief buikpijn,
diarree, gewichtsverlies/ondervoeding en fistels/verstoppingen/abcessen van het
maagdarmkanaal). Aangezien er nog geen medische of chirurgische genezing
mogelijk is, wordt vaak gekozen voor een behandelstrategie die de symptomen
moet verminderen, kwaliteit van leven met de ziekte verhoogt, de ontsteking
vermindert en de toxiciteit en bijwerkingen vermindert. Momenteel worden
patiënten met matig tot ernstige ziekte behandeld met conventionele middelen
als corticosteroïden en immuunregulerende middelen. Bijwerkingen die worden
geassocieerd met kort gebruik van corticosteroïden zijn o.a. acné, oedeem,
glucose-intolerantie en verstoring van slaap of stemming. Bijwerkingen die
worden geassocieerd met lange termijn gebruik van corticosteroïden (meestal 12
weken) zijn posterior subcapsulaire staar, osteoporose, osteonecrose van de
heupkop, myopathie en vatbaarheid voor infecties.

Patiënten die niet goed reageren op conventionele therapiën worden mogelijk
behandeld met biologics, zoals TNF-α remmende therapie. Ondanks de gunstige
resultaten bij het gebruik van TNF-α remmende middelen, wordt bij ongeveer 40%
van de patiënten geen klinisch relevante respons bereikt (*primary
non-responders*). Van de patiënten die initieel wel goed reageren, wordt 38% na
6 maanden en 50% na 1 jaar *non-responder* (*secundary non-responders*). Er is
dus een duidelijke medische behoefte aan alternatieve behandelmethoden voor
patiënten met de ziekte van Crohn die niet of inadequaat reageren op TNF-α
middelen.

Ondanks dat de pathogenese van CD nog niet volledig bekend is, wordt gedacht
dat anti- en pro-inflammatoire cytokines een belangrijke rol spelen bij CD. De
JAK (Janus activated kinase) signaal pathway maakt gebruik van
pro-inflammatoire cytokines bij immuun-gerelateerde ziekten en is daarbij een
target geworden voor de behandeling van ziekten als CD en Reumatoïde Artritis
(RA). Upadacitinib (ABT-494) is een nieuwe JAK1 inhibitor die wordt ontwikkeld
voor de behandeling van inflammatoire ziekten in volwassenen. Eerdere studies
met Upadacitinib (ABT-494) lieten een acceptabel verdraagzaamheid- en
veiligheidsprofiel zien en dit wordt verder onderzocht in een fase 2 studie met
patiënten voor de ziekte van Crohn. Met de huidige open-label extensie studie
wordt beoogd een betere inschatting te maken met betrekking tot risico*s en
voordelen, door data te verzamelen over de lange termijn veiligheid van
Upadacitinib (ABT-494) voor patiënten met de ziekte van Crohn.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510727-19-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het belangrijkste doel van deze studie is het bestuderen van de lange-termijn
werkzaamheid, veiligheid en verdraagzaamheid van herhaald gebruik van
Upadacitinib (ABT-494) in patiënten met de ziekte van Crohn die ook hebben
deelgenomen aan de eerdere M13-740 studie.

Dit onderzoek is een open-label, multi-centrum, interventioneel, fase 2
extensiestudie.

Alle patiënten ontvangen dagelijks een Upadacitinib (ABT-494) tablet (oraal) tot het eind van de studie of einde deelname aan de studie.

Upadacitinib (ABT-494) is een nieuwe JAK1-selectieve remmer met minimaal
remmingseffect op JAK2 en JAK3, waarmee mogelijk sommige zorgen met betrekking
tot de veiligheid van niet-selectieve JAK remming worden geminimaliseerd. In
een eerdere Upadacitinib (ABT-494) studie met gezonde vrijwilligers werden geen
ernstige of fatale bijwerkingen gemeld. De bijwerkingen die wel werden gemeld
werden beschouwd als mild (graad 1) en werden veelal in verband gebracht met
het onderzoeksmiddel. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren: hoofdpijn,
buikpijn, diarree en nasopharyngitis.
De M13-740 studie (een momenteel lopende, dubbel-blinde, gerandomiseerde fase 2
studie in patiënten met CD die meerdere malen Upadacitinib (ABT-494) toegediend
krijgen) is gebaseerd op de volgende eerdere bevindingen:
1) Aangetoonde verbeterde potentie van Upadacitinib (ABT-494) ten opzichte van
tofacitinib in pre-klinische onstekingsmodellen
2) Bevestigde JAK1-selectiviteit van Upadacitinib (ABT-494) in zowel
pre-klinische en klinische omstandigheden
3) Acceptabele pre-klinische bevindingen van toxiciteit in studies over
chronische toxiciteit en in twee verschillen diersoorten
4) Acceptabel verdraagbaarheid- en veiligheidsprofiel van Upadacitinib
(ABT-494) in gezonde vrijwilligers
5) Aanwijzingen dat JAK1-remming voor klinische en endoscopische verbetering
kan zorgen in pre-klinische modellen van inflammatory bowel disease.

De mogelijk klinische verbetering weegt op tegen de bovengenoemde risico*s en
de beperkte additionele studie activiteiten verdeeld over 96 maanden (als
artsbezoeken, bloedafnames, vragenlijsten en medicatie dagboekjes). Tevens zal
de patiënt nauwgezet worden gevolgd met betrekking tot mogelijke bijwerkingen
en de relatie tot het onderzoeksmiddel, als beoordeeld door de studie-arts,
wordt gedocumenteerd en geanalyseerd.