RESURGE - Gerandomiseerde, gecontroleerde, comparatieve Fase II-studie
naar chirurgie voor recidief glioblastoom

Achtergrond
Glioblastoma is een kwaadaardige, lokaal invasieve hersentumor, waarvan de
prognose ongunstig blijft ondanks verschillende intensieve
behandelingsmodaliteiten (Tait et al., 2007). In het verleden werd radicale
chirurgie terughoudend toegepast vanwege het agressieve infiltratieve karakter
van de tumor. Een toenemend aantal retrospectieve studies in het afgelopen
decennium suggereren echter een overlevingsvoordeel van heroperatie (Lacroix et
al., 2001; Sanai et al., 2011). Een recente post-hoc analyse van een
gerandomiseerde gecontroleerde studie naar het gebruik van de chirurgische
toevoeging 5-ALA rapporteerde een langdurige algehele overleving van 11,9 tot
16,7 maanden (bewijsniveau 2a; Stummer et al., 2006; Stummer et al., 2008) na
uitgebreidere resectie. Maximale veilige resectie is dus een peiler geworden
voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerd glioblastoma (Mason et al.,
2007), gevolgd door adjuvante radiochemotherapie (Stupp et al., 2005; Weller,
2011).
Glioblastoma komt vrijwel altijd terug na een mediaan van 6,9 maanden (Stupp et
al., 2005), maar er zijn maar beperkt opties voor verdere behandeling (Stupp et
al., 2009). Recidief glioblastoma na chirurgie en chemoradiatie is
therapieresistentg en kan worden behandeld met tweedelijns farmacotherapie.
Bovendien kan een tweede operatie ook worden overwogen bij geselecteerde
patiënten (Mason et al., 2007).

Motivatie
De reden voor chirurgie - maximale veilige resectie - is om de overleving te
verlengen door vermindering van de tumorbelasting, en misschien vanwege
synergisme met adjuvante behandeling (Stummer et al., 2011). Chirurgie brengt
echter risico's van complicaties met zich mee, die kunnen resulteren in een
verminderd functioneel en overlevingsresultaat (Hoover et al., 2013). De
cruciale vraag is daarom of, in welke mate, en tegen welke kosten in termen van
neurologische risico's een tweede resectie de overleving verlengt.
Het doel van de studie is om het effect van heroperatie gevolgd door adjuvante
tweedelijns therapie te vergelijken met geen operatie, gevolgd door
tweedelijns-therapie op totale overleving, neurologische status en kwaliteit
van leven. Analyse van de totale overleving zal worden gebruikt om de schatting
van de steekproefomvang van een volgende fase III-studie voor craniotomie en
resectie van de tumor van glioblastoma-recidief in samenwerking met de EORTC te
verbeteren.

Algemene doelstelling
Het doel van de studie is om het effect van craniotomie met tumorresectie
gevolgd door adjuvante tweedelijns therapie te vergelijken met geen operatie,
gevolgd door tweedelijns-therapie op totale overleving, neurologische status en
kwaliteit van leven. Analyse van de totale overleving zal worden gebruikt om de
schatting van de steekproefomvang van een volgende fase III-studie voor
craniotomie en resectie van de tumor van glioblastoma-recidief in samenwerking
met de EORTC te verbeteren.

Hoofddoel
Het primaire doel van deze gerandomiseerde studie is om de overleving van de
patiënt na de operatie te vergelijken, gevolgd door adjuvante tweedelijns
therapie tot geen operatie, gevolgd door tweedelijnsbehandeling in recidiverend
glioblastoom. Een aanvullend doel voor het primaire doel is om de overleving
van geopereerde patiënten te vergelijken met controle in de subgroepen,
gestratificeerd naar mate van resectie.

Secundaire doelstellingen
Secundaire doelstellingen zijn:
Beoordeling van werving voor alle gescreende patiënten, vergelijking van
progressievrije overleving tussen behandelingsarmen, evaluatie van cross-over
en vergelijking van de kwaliteit van leven van de patiënt tussen
behandelingsarmen.

Veiligheidsdoelen
Veiligheidsdoelen zijn het beoordelen van neurologische defecten, lokale
infecties en morbiditeit gerelateerd aan operaties en verblijf in het
ziekenhuis na de operatie en tijdens de follow-up. De totale tijd die thuis
wordt doorgebracht en de totale tijd die buitenshuis wordt doorgebracht in het
ziekenhuis, revalidatiecentrum of verpleeghuis worden beoordeeld en vergeleken
tussen beide studiearmen.

Dit is een gerandomiseerde (2: 1), parallelle, gecontroleerde,
niet-geblindeerde, vergelijkende fase II-studie bij patiënten met recidiverend
glioblastoom. Het doel van de studie is om het effect van craniotomie en
tumorresectie gevolgd door adjuvante tweedelige therapie versus tweedelijns
therapie alleen op algehele overleving, progressievrije overleving,
neurologische status en kwaliteit van leven te beoordelen. Deze resultaten
kunnen dienen als basis voor een daaropvolgende gerandomiseerde gecontroleerde
fase III-studie voor craniotomie en resectie van de tumor van
glioblastoomherhaling in samenwerking met de EORTC.
Alle patiënten die aanwezig zijn in de deelnemende centra met een radiologisch
vermoeden van eerste glioblastoma-recidief zullen worden gescreend volgens de
inclusiecriteria. Na voltooide lokale screening en voorafgaand aan de
recrutering van de patiënt zal de gecodeerde pre-operatieve MRI per e-mail
worden verzonden naar de commissie voor selectie van de studie die bestaat uit
twee leden van de stuurgroep (prof. Andreas Raabe, Bern en prof. Luca Regli,
Zürich). Ze zullen de resectabiliteit van de recidief beoordelen op basis van
de pre-operatieve MRI binnen 24 uur en ze kunnen de lokale onderzoeker
overrulen. Studieparticipatie zal door een van de onderzoekers aan de patiënt
worden voorgesteld. Redenen voor niet-deelname voor randomisatie zullen worden
vermeld voor wervingsanalyse. Patiënten die deelnemen aan de klinische proef
worden gerandomiseerd voor chirurgie gevolgd door adjuvante
tweedelijns-therapie (interventionele groep) of tweedelijnstherapie alleen
(controlegroep) in een 2: 1-verhouding. Een ontwerp met een verhouding van 2: 1
werd gekozen omdat patiënten van de interventiegroep waarschijnlijk verschillen
in termen van de chirurgische resultaten: op basis van onze eigen gegevens en
de literatuur (Quick et al., 2014) gaan we uit van een 50% volledige resectie
van het verhogen van de tumor (CRET) -snelheid, waarbij de andere 50% een
onvolledige resectie achterlaat. Volgens de literatuur is de mate van resectie
een belangrijke voorspellende factor voor de totale overleving (voor het
initiële glioblastoom: Stummer et al., 2008; voor recidiverende glioblastoma:
Quick et al., 2014). Het proefontwerp met de 2: 1-verhouding houdt rekening met
het chirurgische resultaat en maakt een vergelijking mogelijk tussen cohorten
van volledige en onvolledige resectie van de interventionele groep en de
controlegroep. Behandelingstoewijzing wordt in evenwicht gebracht voor
MGMT-promoterstatus en onderzoekslocatie bij initiële diagnose (stratificatie).
In aanmerking komende patiënten die niet bereid zijn om te worden
gerandomiseerd of deel te nemen aan de gerandomiseerde studie zullen worden
gevraagd om hun toestemming te geven voor de deelname aan een extra
observatie-arm. In deze arm zullen details van behandeling, progressievrije
overleving, totale overleving, neurologische uitkomsten en aantal dagen thuis /
buiten huis worden beoordeeld, onafhankelijk van de behandeling.
Patiënten die zijn toegewezen aan de interventiegroep dienen te worden
geopereerd binnen 14 dagen na opname en binnen 21 dagen na de MRI waarop de
herhaling is gediagnosticeerd en verwezen naar de behandelend neurooncoloog na
ontslag voor adjuvante tweedelijnsbehandeling zodra de toestand van de patiënt
na chirurgische vergunningen. Patiënten die zijn toegewezen aan de
controlegroep moeten door de behandelende neurooncoloog worden gezien na
studie-inclusie en de tweedelijnsbehandeling moet worden gestart binnen 14
dagen na opname van de studie. Type (adjuvante) tweedelijns therapie wordt
bepaald door de behandelende neuronoloog volgens lokale en algemene richtlijnen
en wordt niet gespecificeerd door het onderzoeksprotocol. Vervolgbezoeken
bestaan **uit een cerebrale MRI-scan, medische geschiedenis en lichamelijk
onderzoek. Vervolgbezoeken worden om de drie maanden gepland na opname van het
onderzoek gedurende maximaal 24 maanden (minimale follow-up is 12 maanden voor
de laatste patiënt) of overlijden.

Chirurgie moet plaatsvinden tussen dag 1 en 14 na inclusie in het onderzoek en binnen 21 dagen na de MRI waarop het recidief werd gediagnosticeerd. De modaliteiten van de operatie en de keuze van pre- en intra-operatieve technische hulpstoffen is ter discretie van de behandelende neurochirurgie en vastgelegd in de elektronische casusrapportformulieren (eCRF's). Echter, een of andere vorm van intra-operatieve resectiecontrole (iMRI of intra-operatieve fluorescentie) en functiecontrole (elektrofysiologie) moet beschikbaar zijn voor de chirurg en worden gebruikt wanneer dit gerechtvaardigd is. Patiënten zullen na een operatie door de behandelende neuronoloog worden gezien om de modaliteiten van adjuvante tweedelijnsbehandeling te bespreken. Type adjuvante tweedelige therapie wordt niet bepaald door het onderzoeksprotocol. Modaliteiten van farmacotherapie, toegediende doses, duur van de behandeling, bijwerkingen en verdere therapieën worden gerapporteerd op de eCRF's door de neuroncoloog.

Voordelen van een operatie voor recidiverende glioblastoma
Het doel van chirurgie bij het terugkeren van glioblastoma is om de overleving
te verlengen door vermindering van de tumorbelasting. Retrospectieve single
center studies suggereren relatief lange overlevingstijden na heroperatie. Een
recent rapport observeerde een gemiddelde overleving na heroperatie van 13,5
maanden (Quick et al., 2014). Van belang was dat patiënten die bij recidief een
volledige resectie van de versterkende tumor (CRET) kregen, een langere
overleving hadden dan degenen die een onvolledige resectie ontvingen (15,3
maanden versus 8,6 maanden, respectievelijk). Het nog grootste retrospectieve
rapport stratificeerde alle glioblastoma-patiënten die tumorresectie
ondergingen volgens het aantal ontvangen resecties en vonden gemiddelde totale
overlevingstijden van respectievelijk 6,8, 15,5 en 22,4 maanden voor 1, 2 en 3
resecties (p <0,05, 578 patiënten, Chaichana et al., 2013). Een multicenter,
retrospectief onderzoek bij> 500 patiënten meldt een gemiddelde totale
overleving van> 25 maanden bij patiënten met herhaalde chirurgie (Ringel et
al., Ongepubliceerde resultaten). Deze relatief lange overlevingstijden lijken
gunstig in vergelijking met patiënten die bij een recidief niet werden
geopereerd (Stupp et al., 2005). Deze gegevens zijn echter niet-gecontroleerd.
Een meta-analyse van 300 patiënten in acht EORTC gerandomiseerde gecontroleerde
onderzoeken op tweedelijns farmacotherapie toonde identieke
overlevingspercentages voor patiënten met en zonder operatie bij recidief
(mediane overleving 7,1 maanden na herhaling voor beide subgroepen, Figuur 1).
Slechts een minderheid van de patiënten (n = 20) onderging resectie en de mate
van resectie is onbekend (Gorlia et al., 2012).
Risico's van een operatie voor recidiverende glioblastoma
Wondgenezing, cerebrospinale vloeistoflekkage, hydrocephalus die
ventriculo-peritoneale shuntimplantatie vereist, infecties, oedeem en
neurologische gebreken zijn allemaal beschreven als morbiditeit bij initiële en
herhaalde chirurgie (Samis Zella et al., 2014). Chirurgisch verworven ernstige
permanente neurologische afwijkingen zijn een onwaarschijnlijke gebeurtenis
geworden bij de eerste resectie (3,8%, Schucht et al., 2012). Of een operatie
voor recidiverend glioblastoom een **hoger risico op permanent neurologisch
tekort vertegenwoordigt, is onduidelijk. Een recent rapport vond identieke
percentages van 13% voor nieuwe motorische en spraakgebreken na primaire en
herhaalde chirurgie (Chaichana et al., 2013). Gempt et al. (2013) waargenomen
een hogere mate van neurologische gebreken van 16% (2/25) na recidiverende
chirurgie in vergelijking met 7% (6/84) na de eerste operatie, waarschijnlijk
als gevolg van een hogere mate van postoperatieve ischemische veranderingen
(80% versus 31% voor terugkerende versus initiële chirurgie, p <0,01). Evenzo,
Hoover et al. (2013) vond een hogere incidentie van neurologische afwijkingen
bij patiënten na herhaalde chirurgie (12,1% versus 4,8% bij de eerste operatie)
en een hoger risico op algemene complicaties (inclusief neurologische gebreken,
wondproblemen en systemische complicaties) van 27,0% na herhaalde chirurgie
vergeleken met 12,8% na de eerste operatie (p = 0,0068). Dutzmann et al. (2012)
vergeleek ook de complicaties van initiële en herhaalde operaties en vond het
risico dat nieuwe neurologische afwijkingen vergelijkbaar zouden zijn
(respectievelijk 10,0% en 10,6% voor initiële en herhaalde operaties). Dezelfde
groep publiceerde onlangs een retrospectieve analyse van 40 patiënten met
recidiverende glioblastoma die in aanmerking kwamen voor een totale resectie
(Quick et al., 2014). 12,5% vertoonde een nieuwe of verslechtering van een
reeds bestaand neurologisch deficit, 5% leed aan postoperatieve hersenvocht
fistels leidend tot wondrevisie en 2,4% had een wondinfectie. Chang et al.
(2003) constateerde een hogere graad van 18% verslechterde neurologische status
na herhaalde operatie vergeleken met 8% na initiële operatie bij
(respectievelijk 91 en 408 patiënten, p = 0,007). Systemische infecties (4,4%)
kwamen ook vaker voor na herhaalde dan na de eerste operatie (0%, P <0,0001).
Risico's van een operatie kunnen een negatief effect hebben op het overleven
Operatief verworven neurologische afwijkingen leiden tot een lagere
levensverwachting naast het duidelijke verlies aan kwaliteit van leven (McGirt
et al., 2009). Een enkel centrum rapporteerde retrospectief gestratificeerde
patiënten volgens de behandeling bij recidief en vond de gemiddelde
overlevingsduur na een recidief van 5, 6, 9 en 14 maanden voor palliatieve
behandeling, alleen chirurgie, alleen chemotherapie en chirurgie plus
chemotherapie (De Bonis et al. , 2013). Chirurgie alleen leverde geen
overlevingsvoordeel op, wat op zijn minst gedeeltelijk te wijten kan zijn aan
een hoog percentage patiënten dat geen adjuvante tweedelijnsbehandeling kreeg
na de operatie als gevolg van ernstige chirurgische morbiditeit (48%).