De transferrine saturatie/hepcidine ratio: een studie naar de diagnostische waarde bij de differentiatie tussen Iron Refactory Iron Deficiency Anemia en ijzergebreksanemie

De transferrine-verzadiging (TSAT) / hepcidine-ratio is mogelijk een nuttig
diagnostisch middel bij het diagnosticeren van patiënten met Iron Refractory
Iron Deficiency Anemia (IRIDA). IRIDA is een erfelijke aandoening veroorzaakt
door een defect in TMPRSS6. Matriptase-2, gecodeerd door TMPRSS6, speelt een
essentiële rol in het downreguleren van hepcidine, een sleutelhormoon in de
ijzer homeostase. Pathogene TMPRSS6 mutaties resulteren in te hoge hepcidin
productie ten opzichte van de hoeveelheid lichaamsijzer, waardoor IRIDA
ontstaat, een ziekte die wordt gekenmerkt door een microcytaire, hypochrome
anemie die niet of onvoldoende reageert op (vooral orale) ijzertoediening.
Tot op heden was sequencing van de exonen van TMPRSS6 naar pathologische
varianten de gouden standaard voor het diagnosticeren van IRIDA. DNA-studies
zijn echter duur en niet altijd afdoende. De observaties uit onze case series
(Donker et al, Am J Hematol 2016) over de genotype-fenotype correlatie bij
IRIDA-patiënten en hun familieleden ondersteunen het idee dat fenotypische
penetrantie van TMPRSS6 defecten beïnvloed wordt door andere (epi) genetische
en omgevingsfactoren zoals groei, co-morbiditeit als ontsteking en
bloedverlies, en bevestigen eerdere observaties bij muizen en mensen. Aan de
andere kant zijn er patienten met een klinisch fenotype van IRIDA bij wie geen
IRIDA-genotype aangetoond kan worden. (klinische waarnemingen, gegevens niet
getoond).
Aangezien de kardinale eigenschap van IRIDA een afwijkend hoog serum hepcidine
is ten opzichte van de lage lichaamsijzerstatus, veronderstellen wij dat de
TSAT / hepcidine verhouding een nuttig diagnostisch hulpmiddel kan zijn. In
onze kleine studiepopulatie, bestaande uit IRIDA patiënten en hun familieleden,
was de TSAT / hepcidine-ratio inderdaad discriminerend tussen bi-allelische en
mono-allele IRIDA-patiënten, en tussen mono-allelische IRIDA-patiënten en hun
fenotypisch niet aangedane familieleden met dezelfde heterozygote TMPRSS6
defect, zelfs nadat ijzersuppletie was gegeven, op voorwaarde dat ontsteking
afwezig was. Alvorens de introductie als een diagnostische test in de workup
van patiënten die verdacht worden van IRIDA, dient validatie van de
TSAT/hepcidine ratio te gebeuren in patiënten die een ijzergebreksanemie hebben
om een andere reden, bijvoorbeeld onvoldoende ijzerinname, bloedverlies of
andere oorzaken van ijzergebreksanemie zoals coeliakie, auto immuun gastritis
en Helicobacter pylori.

Het doel van het onderzoek is de TSAT / hepcidine ratio te valideren als een
diagnostisch hulpmiddel met een hoge specificiteit om te discrimineren tussen
IRIDA en andere oorzaken van een ijzergebreksanemie

Observationele studie

Deelname aan deze studie betekent het afnemen van 11 ml bloed op een enkel
tijdstip, afgezien van standaard diagnostische procedures. Daarom kunnen de
risico's en lasten van deelname aan het onderzoek als minimaal beschouwd worden.
Deelnemers ontvangen geen compensatie of behandeling door deelname aan de
SATURNUS studie en zullen niet rechtstreeks profiteren van inclusie. Door deel
te nemen aan deze studie zullen de proefpersonen echter bijdragen aan de
ontwikkeling van een nieuw diagnostisch hulpmiddel dat kan discrimineren tussen
IRIDA en andere oorzaken van ijzergebreksanemie.
Er bestaat een kleine kans dat er een TMPRSS6 variant wordt gevonden bij de
patiënten met ijzergebreksanemie in de controlegroep. Als een controle patient
een pathologisch mono-allelisch of bi-allelisch TMPRSS6 defect blijkt te
hebben, heeft hij/zij een milde vorm van IRIDA, hetgeen de IDA kan verklaren,
al dan niet in combinatie met een andere oorzaak zoals bloedverlies of
malabsorptie. Deze informatie is relevant aangezien een verklaring voor IDA kan
voorkomen dat de patient een uitgebreide workup moet ondergaan om de oorzaak
van IDA vast te stellen, en aangezien de diagnose IRIDA klinische consequenties
heeft (meestal iv ijzer geïndiceerd). Bovendien is IRIDA een genetische,
erfelijke ziekte. De diagnose IRIDA in de deelnemer van de studie maakt het
mogelijk om de eerste graads familieleden te screenen op IRIDA (genotypisch
danwel fenotypisch).