Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, multicenter studie naar de werkzaamheid en veiligheid van Omecamtiv Mecarbil Assess op mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met chronisch hartfalen met verminderde ejectiefractie.

Omecamtiv Mecarbil is een veelbelovend nieuw oraal therapeutisch middel voor
HFrEF patiënten gericht op de contractiliteit van het hart. Huidige aanbevolen
farmacologische therapieën voor chronische HF zijn met name gericht op het
blokkeren/het regelen van het fysiologische compensatiemechanisme.
Therapeutische opties voor deze patiënten die direct de contractiliteit van het
hart verbeteren, ontbreken.

De vroege 'na ontslag periode' na een HF-hospitalisatie is zeer risicovol en
staat bekend als de "kwetsbare fase" (Greene et al, 2015). Om de effecten van
omecamtiv mecarbil in deze periode te kunnen beoordelen, zulllen in het
onderzoek een aantal proefpersonen ingesloten worden die in het ziekenhuis zijn
opgenomen van behandeling tot ontslag. Door de totale studiepopulatie wordt het
mogelijk het effect en de veiligheid van behandeling met omecamtiv mecarbil te
beoordelen in een meer representatieve populatie van chronische HFrEF patiënten.

Omecamtiv mecarbil (AMG 423, CK-1827452) is een nieuw ontwikkeld klein molecuul
dat wordt geclassificeerd als een cardiale myosine-activator die de cardiale
contractiliteit verhoogt door selectieve en directe activering van het
enzymatische domein van de zware keten van cardiaal myosine, het
kracht-genererende motor-eiwit van het cardiale sarcomeer, zonder het
intracellulaire calcium van cardiale myocyten te verhogen (Teerlink et al,
2011; Malik et al, 2011). Omecamtiv mecarbil verlengt de linkerventriculaire
systolische ejectietijd (SET) zonder de contractiesnelheid (dP/dt) te
veranderen of de hartfrequentie te verhogen.

De heilzame effecten van omecamtiv mecarbil werden bereikt zonder merkbaar
effect op de myocard zuurstofopname, bloeddruk of coronaire bloedstroom (Shen
et al, 2010; Malik et al, 2011).

Hoofddoel:
- Het evalueren van het effect van de behandeling met omecamtiv mecarbil (OM)
in vergelijking met placebo op de tijd tot cardiovasculair (CV) overlijden of
een eerste gebeurtenis gerelateerd aan hartfalen, wat het eerst optreedt, bij
patiënten met chronische HF met een verminderde ejectiefractie (HFrEF) die
standaardzorg (SoC-therapie) ontvangen

Secundaire doelstellingen:
- Het evalueren van de effecten van OM op de tijd tot:
Cardiovasculair overlijden
HF hospitalisatie
Overlijden, ongeacht de oorzaak

- Het evalueren van de effecten van de behandeling met OM op verandering
in-patient reported outcomes (PROs)

Veiligheid doelstelling:
- Het evalueren van de veiligheid van OM, gemeten op basis van incidentie per
proefpersoon van gemelde bijwerkingen, inclusief ernstige bijwerkingen van
ventriculaire aritmie waarvoor behandeling nodig is en beoordeelde ernstige
cardiale ischemische complicaties (fataal en niet-fataal myocardinfarct,
instabiele angina ziekenhuisopname, en coronaire revascularisatie) (Hicks et
al, 2015)

Dit is een gerandomizeerde, placebo-gecontrolleerde, dubbelblinde, multienter,
outcome studie met een parallel groep, met orale omecamtiv mecarbil in
proefpersonen met HFrEF, inclusief proefpersonen met voortdurende of een
geschiedenis van ziekenhuisopname als gevolg van hartfalen.

Ongeveer 8000 in aanmerking komende proefpersonen zullen worden gerandomizeerd
in een 1:1 ratio om ofwel omecamtiv mecarbil ofwel placebo te ontvangen.

Randomisatie zal worden gestratificeerd op basis van randomisatie setting
(momenteel opgenomen in het ziekenhuis i.v.m. hartfalen of onlangs en niet
momenteel opgenomen voor hartfalen) en regio (5 strata: US en Canada; Latijns
America; West Europa, Zuid Afrika en Australasia; Oost Europa inclusief
Rusland; Azie).

Ongeveer 25% of meer van de totale enrollment zal bestaan uit proefpersonen die
ten tijde van randomizatie zijn opgenomen in het ziekenhuis. Enrollment van
proefpersonen met atriumfibrillatie zal worden beperkt tot 20% per 'enrollment
setting'.

Het onderzoek is 'event-driven' en zal eindigen als er ongeveer 1590 gevallen
van cardiovasculair overlijden zijn opgetreden.

De primarire hypothese is dat bij toevoeging aan standaardtherapie, omecamtiv
mecarbil goed wordt verdragen en beter is dan placebo in het verminderen van
het risico op cardiovasculair overlijden of een hartfalenvoorval bij patiënten
met chronisch hartfalen (Outcome studie).

50% van de proefpersonen zal worden gerandomizeerd op omecamtiv mecarbil, 50% op placebo (1:1 ratio). Omecamtiv mecarbil (OM) of placebo zal tweemaal daags moeten worden ingenomen, in de ochtend en avond en kan ingenomen worden op nuchtere of niet-nuchtere maag. Proefpersonen die omecamtiv mecarbil krijgen, starten met 25 mg tweemaal per dag. Tijdens onderzoeksweek 2 zal een bloedmonster worden afgenomen van alle proefpersonen om het PK-predose level te bepalen. De resultaten zullen geblindeerd zijn voor onderzoekers. Voor proefpersonen die zijn gerandomizeerd op omecamtiv mecarbil, zal de uitslag van deze predose plasma concentratie tijdens week 2 de volgende eventuele dosisaanpassing tijdens Week 4 tot gevolg hebben: > Proefpersonen met een plasma concentratie van < 200 ng/mL zullen dan starten met 50 mg tweemaal daags. > Proefpersonen met een plasma concentratie van > 200 en < 300 ng/mL zullen dan starten met 37.5 mg tweemaal daags. > Proefpersonen met een plasma concentratie van > 300 en < 1000 ng/mL zullen 25 mg tweemaal daags blijven ontvangen. > Proefpersonen met een plasma concentratie van > 1000 ng/mL zullen dan starten met placebo tweemaal daags. > Tijdens studieweek 6 zal een predose plasma concentratie afgenomen worden van alle proefpersonen om de plasma concentratie die proefpersonen bereiken op hun targeted dosering te bevestigen en om te beoordelen of mogelijke wijzigingen op de dosering nodig zijn. Deze resultaten zullen geblindeerd zijn voor onderzoekers. > Tijdens de week 4- en week 8- visite zullen alle proefpersonen een nieuwe afgifte van onderzoeksmiddel ontvangen, ongeacht of ze OM of placebo ontvangen en ongeacht de uitkomst van de PK-test, om zo het blinde karakter te behouden. Overige procedures/testen (zoals vermeld in het 'Schedule of Assessments', pag. 38-40 van het protocol): - Medische/chirurgische voorgeschiedenis: 1 x bij screening - Lichaamsfuncties en gewicht: 1 x bij screening, daarna bij elk bezoek en bij einde studie - Documentatie van (ongewenste) bijwerkingen: continu, indien van toepassing - Placebo-'run in': 1 x bij screening - Instructies voor toediening: op dag 1, week 4, week 8, week 12, week 24, week 36, week 48 en daarna elke 16 weken - Beoordeling van therapietrouw: week 2, week 6, week 24, week 48, week 96 - ECG: 1 x op dag 1, 1 x in week 48, 1 x in week 96, 1 x bij einde studie - Lichamelijk onderzoek: 1 x bij screening, 1 x bij einde studie - Zwangerschapstest: 1 x bij screening - Bloedafnamen: bij screening, op dag 1, week 2, week 6, week 24, week 48, week 96 en bij einde studie - Urine-analyse: 1 x op dag 1, 1 x bij einde studie - Biomarkeronderzoek/toekomstig onderzoek: op dag 1, week 6, week 24 en bij einde studie - Test m.b.t. het bepalen van de concentratie omecamtiv mecarbil in het bloed: week 2, week 6, week 24, week 48, week 96 - Afname van vragenlijsten: vanaf dag 1 bij elk bezoek t/m einde studie - Vertrekken van omecamtiv mecarbil en het tellen van de tabletten: op dag 1 (enkel vertrekken), week 4, week 8 en week 12, daarna bij elk bezoek t/m einde studie (enkel tellen)

Zie voor risico's a.u.b. vraag E9.
Zie v.b.w. belasting a.u.b. vraag E2 evenals 'interventie' onder K1.