Om de albuminurie-verlagende effecten van dapagliflozine te beoordelen bij personen met en zonder diabetes of hypertensie en aanhoudende verhoogde albuminurie.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Glucosemetabolismestoornissen (incl. diabetes mellitus)
- Nefropathieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Verandering in albuminurie na 24 weken ten opzichte van de baseline meeting
Secundaire uitkomstmaten
Veranderingen ten opzichte van de baseline meeting in:
• Systolische / diastolische bloeddruk
• Lichaamsgewicht
• Hba1c
• eGFR
• Aantal patiënten met >=30%, 40%, 50% reductie in UACR vanaf baseline in week
24
Achtergrond van het onderzoek
Gedurende de laatste drie decennia is aangetoond dat verhoogde albuminurie
relatief vaak voorkomt in de algemene bevolking (5-9%) en onafhankelijk is
geassocieerd met een slechte cardiovasculaire en renale prognose.
Geneesmiddelen waarvan bewezen is dat ze nier- en cardiovasculair beschermen,
zoals ACE-remmers en angiotensine-II receptorblokkers (ARB's), verminderen
albuminurie. Klinische praktijkrichtlijnen bevelen ACE-remmers en ARB's aan om
de bloeddrukcontrole te optimaliseren en albuminurie te verminderen bij
patiënten met hypertensie en diabetes. Hoewel ACE-remmers en ARB's albuminurie
met ongeveer 30% verminderen, wordt albuminurie niet bij alle personen optimaal
onder controle gehouden en blijft hoge albuminurie bestaan **bij een
aanzienlijk deel van de personen. Bovendien zijn er bij personen met verhoogde
albuminurie maar zonder diabetes of hypertensie (geïsoleerde albuminurie) geen
door richtlijnen aanbevolen therapieën beschikbaar om albuminurie te
verminderen, ondanks het feit dat personen met geïsoleerde albuminurie een
verhoogd risico lopen op progressief verlies van nier- of cardiovasculaire
functie . Om de cardiovasculaire en renale prognose verder te optimaliseren,
zijn aanvullende behandelingen die albuminurie verminderen wenselijk voor
patiënten met geïsoleerde albuminurie en voor patiënten met diabetes of
hypertensie en aanhoudende albuminurie ondanks behandeling met ACEi of ARB.
Sodium Glucose co Transporter 2 (SGLT2) remmers verlagen de bloeddruk, het
lichaamsgewicht en albuminurie. Belangrijk is dat deze middelen ook de
cardiovasculaire en renale uitkomstrisico's verminderen in grote
cardiovasculaire uitkomststudies bij patiënten met type 2 diabetes. Bovendien
meldde de DAPA-CKD-studie dat dapagliflozine ook het risico op nierfalen en
hartfalen verminderde, evenals op mortaliteit bij patiënten met chronische
nierziekte met en zonder type 2-diabetes. In hoeverre SGLT2i ook effect tonen
bij een brede groep individuen met en zonder type 2 diabetes of hypertensie in
eerdere stadia van nierziekte dan gerekruteerd in de DAPA-CKD-studie is niet
bekend. Dit is klinisch belangrijk om op te merken, aangezien is aangetoond dat
vroege interventie in het beloop van CKD effectiever is in het uitstellen van
de tijd tot dialyse in vergelijking met interventie in gevorderde stadia van de
ziekte (Schievink et al. DOM 2016).
Doel van het onderzoek
Om de albuminurie-verlagende effecten van dapagliflozine te beoordelen bij
personen met en zonder diabetes of hypertensie en aanhoudende verhoogde
albuminurie.
Onderzoeksopzet
Het TIMOTHY-onderzoek bestaat uit een screeningsperiode, een dubbelblinde
behandelperiode en een follow-up periode. Potentiële in aanmerking komende
deelnemers zullen worden geworven via huisartsen of via een
bevolkingsonderzoeksprogramma voor verhoogde albuminurie en risicofactoren voor
progressieve chronische nierziekte en hart- en vaatziekten.
Proefpersonen met type 2-diabetes of hypertensie moeten gedurende ten minste 6
weken voorafgaand aan het screeningsbezoek een stabiele dosis (geen
veranderingen in dosis of type geneesmiddel) van ACEis of ARB's krijgen om in
aanmerking te komen voor het randomisatie bezoek. Deze proefpersonen zullen hun
stabiele doses van in de handel verkrijgbare ACEis of ARB's behouden. ACEi of
ARB's zijn volgens klinische praktijkrichtlijnen niet vereist voor personen
zonder diabetes type 2 of hypertensie.
Het randomisatiebezoek vindt plaats 2 weken na het screeningsbezoek van de
proefpersoon. De deelnemers zullen in een verhouding van 1:1 worden toegewezen
aan dubbelblinde behandeling met dapagliflozine 10 mg/d of een gematchte
placebo. Tijdens het randomisatiebezoek zullen drie opeenvolgende urinemonsters
op de eerste ochtend worden verzameld en bloedmonsters worden genomen voor
klinisch-chemische metingen.
Vervolgbezoeken vinden plaats na 2 weken, 8 weken, 16 weken en 24 weken. Bij
elk bezoek wordt de deelnemers gevraagd om 2 urinemonsters op de eerste ochtend
te verzamelen voor beoordeling van UACR. Vitale functies (d.w.z. bloeddruk en
lichaamsgewicht) en bijwerkingen zullen bij elk bezoek worden geregistreerd en
er zal een bloedmonster worden genomen voor klinische chemiebeoordeling. Bloed
en urine zullen worden opgeslagen voor toekomstige biomarkerstudies.
De studiemedicatie zal in week 24 worden stopgezet en de patiënten zullen
doorgaan in een wash-outperiode van 4 weken om de effecten van het geneesmiddel
te beoordelen. Deelnemers wordt gevraagd om na 4 weken drie opeenvolgende
urinemonsters op de eerste ochtend te verzamelen en de polikliniek te bezoeken
waar bloedmonsters zullen worden genomen voor klinisch-chemische metingen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Dapagliflozine 10 mg/dag gedurende 24 weken is de interventie
Inschatting van belasting en risico
Bijwerkingen kunnen optreden als gevolg van de onderzoeksmedicatie. Een
allergische reactie kan optreden als gevolg van de onderzoeksmedicatie. Als
gevolg van de venapunctie kunnen proefpersonen lichte pijn, lokale irritatie,
bloeding of blauwe plekken op de prikplaats ervaren. Er is een kleine kans op
een licht gevoel in het hoofd en/of flauwvallen. In zeldzame gevallen kan de
prikplaats ook geïnfecteerd raken of kunnen zenuwen beschadigd raken, Van
patienten wordt verwacht dat zij gedurende 28 weken de instructies van de
onderzoekers willen opvolgen voor zover nodig vanuit het onderzoek.
Publiek
Hanzeplein 1
Groningen 9700 RB
NL
Wetenschappelijk
Hanzeplein 1
Groningen 9700 RB
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Leeftijd 45 tot 80 jaar
• Persistent urinair albumine:creatinine-ratio (UACR) >= 2,5 mg/mmol (~25 mg/g)
• Bereid om informed consent te ondertekenen
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Diagnose van type 1 diabetes mellitus
• eGFR < 25 ml/min/1.73m2
• UACR > 3500 mg/g
• Gelijktijdige behandeling met SGLT2-remmer
• Immunosuppressieve therapie krijgen binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname
• Geschiedenis van diabetische ketoacidose
• Actieve maligniteit behoudens behandeld plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom
van de huid.
• Het starten of veranderen van de dosis van interventies in het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem, diuretica, GLP-1-receptoragonisten
binnen 6 weken na screening is niet toegestaan.
• Elke medicatie, chirurgische of medische aandoening die de absorptie,
distributie, metabolisme of uitscheiding van medicijnen significant zou kunnen
veranderen, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:
o Geschiedenis van actieve inflammatoire darmziekte in de afgelopen zes maanden;
o Grote operaties van het maagdarmkanaal, zoals gastrectomie,
gastro-enterostomie of darmresectie;
o Gastro-intestinale ulcera en/of gastro-intestinale of rectale bloedingen in
de afgelopen zes maanden;
o Pancreasletsel of pancreatitis in de afgelopen zes maanden;
o Bewijs van leverziekte zoals bepaald door een van de volgende: ALT- of
AST-waarden van meer dan 3x ULN bij het screeningsbezoek, een voorgeschiedenis
van hepatische encefalopathie, een voorgeschiedenis van slokdarmvarices of een
voorgeschiedenis van portocavale shunt;
o Bewijs van urinewegobstructie of moeite met plassen bij screening
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid of contra-indicaties voor
dapagliflozine
• Proefpersonen die, naar de beoordeling van de onderzoeker, een risico lopen
op uitdroging of volumedepletie die de interpretatie van werkzaamheids- of
veiligheidsgegevens kunnen beïnvloeden
• Deelname aan een klinische interventiestudie binnen 3 maanden voorafgaand aan
de eerste dosering.
• Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen de 12 maanden voorafgaand
aan dosering, of bewijs van dergelijk misbruik zoals aangegeven door de
laboratoriumtests die tijdens de screening zijn uitgevoerd.
• Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes of onwil om het
onderzoeksprotocol na te leven.
• Elke chirurgische of medische aandoening die naar de mening van de
onderzoeker de patiënt een hoger risico kan opleveren vanwege zijn/haar
deelname aan het onderzoek, of die de patiënt ervan weerhoudt om te voldoen aan
de vereisten van het onderzoek of het onderzoek af te ronden .
• Zwangerschap of borstvoeding
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-004073-31-NL |
| CCMO | NL78752.042.21 |