Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenter fase 3 studie met een open-label extensie naar de werkzaamheid en veiligheid van givosiran bij patiënten met acute hepatische porfyrie (ENVISION)

Acute hepatische porfyrieën (AHP's) zijn een familie van zeldzame, ernstige en
levensbedreigende stofwisselingsziekten die voornamelijk worden veroorzaakt
door een genetische mutatie in een van de 8 enzymen verantwoordelijk voor de
heemsynthese.
Bij meer dan 75% van de acute porfyrie-aanvallen is dringende medische zorg
en/of ziekenhuisopname of intraveneus hemine noodzakelijk. Patiënten worden in
eerste instantie behandeld met ondersteunende zorg en intraveneuze (i.v.)
glucose, analgetica en anti-emetic, in combinatie met de verwijdering van
bekende uitlokkende factoren, zoals bepaalde geneesmiddelen of een diet. Voor
pijnverlichting zijn vaak opioïden noodzakelijk tot de werking van specifieke
behandeling bij porfyrie intreedt. Bij patiënten met matige tot ernstige
aanvallen of die niet reageren op ondersteunende maatregelen, wordt i.v. hemine
gebruikt. Na 2 tot 5 dagen behandeling met hemine bereiken ALA- en PBG-niveaus
in urine normale waarden en verbeteren de aanvalsverschijnselen. Bij sommige
patiënten kunnen aanvallen echter een aantal weken aanhouden, met de noodzaak
van langdurige toediening van hemine en verblijf in het ziekenhuis. Toediening
van hemine kan leiden tot aanzienlijke acute bijwerkingen als hevige hoofdpijn,
misselijkheid, griepachtige verschijnselen, vermoeidheid en tromboflebitis. Er
zijn geen goedgekeurde behandelingen voor de preventie van acute aanvallen van
hepatische porfyrie, en er is weinig bewijs gepubliceerd over de beste
behandeling van AHP-patiënten met recidiverende aanvallen.

AHP gaat gepaard met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit, en heeft een
negatieve invloed op alledaagse activiteiten en de kwaliteit van leven van
patiënten. Er is sprake van een duidelijke onvervulde behoefte aan baanbrekende
behandelingen met een gunstig veiligheidsprofiel die effectief en op duurzame
wijze de frequentie van invaliderende aanvalllen terugbrengen, de chronische
verschijnselen tussen de aanvallen verminderen en tevens de kwaliteit van leven
van patiënten verbeteren.

Volgens de beschikbare niet-klinische en klinische gegevens is het mogelijk dat
givosiran, eenmaal maandelijks subcutaan toegediend, een dosisafhankelijke,
krachtige en langdurige onderdrukking van ALAS1 kan bieden, waardoor de
accumulatie van de neurotoxische tussenproducten van de heemsynthese ALA en PBG
kan worden verminderd. Dit kan op zijn beurt in potentie het optreden van acute
porfyrie-aanvallen voorkomen en de mogelijk chronische porfyrieverschijnselen,
waaronder pijn, misselijkheid en vermoeidheid, waarvan patiënten last hebben
tussen de aanvallen, verbeteren.

Primair:
Evalueren van het effect van subcutaan (s.c.) givosiran (ALN-AS1), in
vergelijking met placebo, op het aantal porfyrie-aanvallen waarvoor
ziekenhuisopname, een dringend bezoek aan een zorgverlener of intraveneuze
(i.v.) toediening van hemine thuis nodig is bij patiënten met acute
intermitterende porfyrie (AIP)

Secundair:
*Evalueren van het effect van givosiran, in vergelijking met placebo, op de
urinaire concentratie aminolevulinezuur (ALA) bij patiënten met AIP
*Evalueren van het effect van givosiran, in vergelijking met placebo, op de
urinaire concentratie porfobilinogeen (PBG) bij patiënten met AIP
*Evalueren van het effect van givosiran in vergelijking met placebo, op
heminegebruik bij patiënten met AIP
*Evalueren van het effect van givosiran, in vergelijking met placebo, op het
aantal porfyrie-aanvallen waarvoor ziekenhuisopname, een dringend bezoek aan
een zorgverlener, of i.v. toediening van hemine thuis nodig is bij patiënten
met een AHP
*Evalueren van het effect van givosiran, in vergelijking met placebo, bij
paitënten met AIP op de symptomen van pijn, misselijkheid en vermoeidheid
*Evalueren van het effect van givosiran, in vergelijking met placebo, bij
patiënten met AIP op de Physical Component Summary (PCS) van de 12-item
Short-Form Health Survey (SF-12)
*Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van givosiran bij patiënten
met een AHP

Verkennend:
*Evalueren van de effecten van givosiran, in vergelijking met placebo,bij
patiënten met AIP en bij patiënten met een AHP over de 6 maanden durende
behandelingsperiode op:
__Aantal profyrie-aanvallen (waarvoor ziekenhuisopname, een dringend bezoek aan
een zorgeverlener, i.v. toediening van hemine thuis of behandeling thuis zonder
i.v. hemine nodig is)
__Urinaire concentratie aminolevulinezuur-synthetase (ALAS1) messenger RNA
(mRNA)
__Gebruik van analgetica
__Aanvullende metingen van kwaliteit van leven (QOL), inclusief gemiste dagen
op het werk/op school
*Beoordelen van het intra-individuele behandelingseffect van givosiran tijdens
de open-label extensieperiode (OLE) bij patiënten met AIP en bij patiënten met
een AHP die eerder waren gerandomiseerd naar placebobehandeling
*Beoordelen van het behandelingseffect op lange termijn van givosiran bij
paitënten met AIP en bij patiënten met een AHP
*Karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) en beoordelen van de
antigeneesmiddel-antilichamen (ADA) van givosiran bij patiënten met een AHP

Dit is een 2-delige, multicenter, multinationale fase 3-studie die is opgezet
om de werkzaamheid en veiligheid van givosiran te evalueren bij volwassenen en
adolescenten (*12 jaar oud) met een gedocumenteerde diagnose van een AIP. De
werkzaamheid en veiligheid van givosiran zal ook worden onderzocht bij de
andere AHP-types, waaronder heriditaire coproporfyrie (HCP), porphyrie
variegata (VP) of ALA-dehydratase-deficiëntie porfyrie (ADP).

Patiënten die voorafgaand aan inschrijving hemine-profylaxe gebruiken komen
voor deelname in aanmerking als ze voldoen aan de toelatingscriteria m.b.t.
aanvallen. In deze studie mogen patiënten hemine krijgen voor de behandeling
van acute aanvallen als dit klinisch aangewezen is, maar mogen ze hemine niet
profylactisch gebruiken. Hemine-profylaxe is in deze studie niet toegestaan
omdat givosiran bedoeld is als monotherapie om aanvallen te voorkomen en
regelmatige gelijktijdige toediening van hemine werkzaamheids- en
veiligheidssignalen m.b.t. givosiran zou kunnen verstoren.

In het eerste deel van de studie worden toestemming (en, indien van toepassing,
instemming) verlenende patiënten die aan alle geschiktheidscriteria voldoen in
een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar een arm die maandelijks 2.5mg/kg
givosiran krijgt of naar een arm die maandelijks placebo krijgt gedurende een 6
maanden durende (dubbelblinde) behandelingsperiode. Zowel givosiran als placebo
worden subcutaan toegediend. Randomisatie naar behandelingsgroepen wordt bij
toelating tot de studie gestratificeerd op basis van AHP-type (AIP [met mutatie
in het HMBS gen] versus HCP, VP, ADP of een AHP zonder geïdentificeerde mutatie
in een porfyrie-gerelateerd gen); alle patiënten in de AIP-groep worden verder
gestratificeerd op basis van het gebruik van profylactische heminebehandeling
door elke patiënt op het moment van screening en het historische aantal
aanvallen per jaar voor elke patient. Patiënten die een profylactische
heminebehandeling gebruikten voor toelating tot de studie worden
gestratificeerd op basis van hun historische aantal aanvallen per jaar: <7
aanvallen versus *7 aanvallen in de afgelopen 12 maanden. Patiënten die geen
profylactische heminebehandeling gebruikten voor toelating tot de studie worden
gestratificeerd op basis van hun historische aantal aanvallen per jaar: <12
aanvallen versus *12 aanvallen in de afgelopen 12 maanden.

Er zullen geen extra stratificatiefactoren worden overwogen voor patiënten met
HCP, VP, ADP of een AHP zonder geïdentificeerde mutatie in een
profyrie-gerelateerd gen.

Gedurende de 6 maanden durende behandelingsperiode ondergaan patiënten een
beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid om de 2 weken tijdens de eerste
maand en daarna iedere maand. Nadat de procedures van het bezoek in maand 6 in
de behandelingsperiode zijn afgerond, beginnen de patiënten uit zowel de
givosiran- als de placeboarm aan het tweede deel van de studie, de OLE-periode,
tijdens welke ze gedurende maximal 30 maanden worden behandeld met givosiran.

Patiënten die vóór de implementatie van protocol amendement 3 zijn overgestapt
naar de OLE-periode (onder protocol amendement 1 of 2) en die een maandelijkse
dosis van 2.5 mg / kg krijgen, blijven op die dosis. Bij het starten van de
OLE-periode onder protocol amendment 3, stappen de patiënten over op een
maandelijkse dosis givosiran van 1.25 mg / kg. Na implementatie van amendement
3 en tot implementatie van amendement 5 kan bij de patiënten in de maandelijkse
1.25 mg / kg-behandelingsgroep die onvoldoende ziektebeheersing tonen
toestemming zijn om hun maandelijkese dosis te verhogen tot 2.5 mg/kg,
beginnend met Maand 13 (wanneer de doseringsperiode van 6 maanden voor de
open-label givosiran is voltooid op 1.25 mg/kg), gebaseerd op bespreking en
overeenstemming tussen de onderzoeker en de medische monitor, bewijs van
verdraagbaarheid voor givosiran en het voldoen aan de ALA- en klinische
activiteitscriteria.
Na implementatie van amendement 5 kregen alle patiënten die 1,25 mg / kg
givosiran eenmaal per maand kregen, wiens klinische transaminaseverhogingen
niet doorlopend zijn, wordt de dosis verhoogd tot 2,5 mg / kg givosiran eenmaal
per maand op basis van alleen de verdraagbaarheid, zonder criteria voor
ALA-reductie of klinische activiteit.

Voor bepaalde studiebezoeken, zoals aangegeven in het schema van de
beoordelingen en onderzoeksactiviteiten, en indien de toepasselijke nationale
en lokale regelgeving en infrastructuur dit toelaten, kunnen studieprocedures,
waaronder toediening van het studiegeneesmiddel, door een gekwalificeerd
thuiszorgverlener worden uitgevoerd. Patiënten moeten aantonen dat ze in staat
zijn om doses van het studiegeneesmiddel in het studiecentrum te verdragen
voordat toediening op een andere locatie dan in het studiecentrum wordt
toegestaan. Als de patiënt niet naar de onderzoekslocatie kan komen, en een
bezoek aan een thuiszorg beroepsbeoefenaar is niet mogelijk vanwege
omstandigheden die verband houden met de COVID-19-pandemie, kan givosiran zelf
worden toegediend door de patiënt of de verzorger onder toezicht van de
onderzoeker en na overleg met de medische monitor, zoals toegestaan door de
landelijke en lokale voorschriften.

Patiënten of verzorgers krijgen een electronisch dagboek (eDiary) om de
hevigheid van dagelijkse pijn, misselijkheid en vermoeidheid alsmede het
gebruik van analgetica te registreren. Wanneer er potentiële porfyrie-aanvallen
optreden, worden deze door patiënten en verzorgers gemeld via het eDiary.
Wanneer er potentiële porfyrie-aanvallen worden gemeld in het eDiary, worden de
studiecentra daarvan op de hoogte gesteld. In gevallen waarin het eDiary niet
wordt gebruikt om potentiële porfyrie-aanvallen te melden, kunnen studiecentra
telefonisch op de hoogte worden gesteld door patiënten, verzorgers of andere
zorgverleners. Alle gemelde potentiële porfyrie-aanvallen worden door de
arts-onderzoeker gecontroleerd.

Maandelijks Givosiran/placebo 2.5mg/kg subcutaan toegediend gedurende de geblindeerde 6 maanden durende behandelingsperiode. Maandelijks Givosiran 1.25 mg/kg of 2.5mg/kg subcutaan toegediend gedurende de open-label extensie periode

41 bezoeken aan het centrum (indien toeglaten door de nationale en locale
wetgeving en infrastructuur, kunnen 24 bezoeken kunnen door een gekwalificeerd
thuiszorgverlener worden uitgevoerd)

Geblindeerde 6-maanden durende behandelingsperiode:
- 6x lichamelijk onderzoek
- 9x meten van vitale functies
- 1x (bij screening) Enkelvoudig ECG met 12 afleidingen
- 3x Drievoudig ECG met 12 afleidingen
- 8x zwangerschapstest
- 9x afnemen van urinemonsters voor ALA en PBG
- 3x vragenlijsten invullen
- dagelijks invullen van het electronisch dagboek

Maandelijkse toediening van het studiegeneesmiddel (subcutaan)

Open-Label Extensieperiode (Maand 6 t.e.m. maand 18):
- 5x lichamelijk onderzoek
- 10x meten van vitale functies
- 1x Drievoudig ECG met 12 afleidingen
- 9x zwangerschapstest
- 10 urinemonster voor ALA en PBG
- 3x vragenlijsten invullen
- eerste 6 maanden, dagelijks invullen van het electronisch dagboek, daarna
(vanaf maand 13) invullen waneer potentiële aanvallen optreden

Maandelijkse toediening van het studiegeneesmiddel (subcutaan)

Open-Label Extensieperiode (Maand 19 t.e.m. Einde van de studie):
- 4x lichamelijk onderzoek
- 7x meten van vitale functies
- 2x Enkelvoudig ECG met 12 afleidingen
- 13x zwangerschapstest
- 7x urinemonster voor ALA en PBG
- 3x invullen van vragenlijsten
- invullen van het electronische dagboek wanneer potentiële aanvallen optreden

Maandelijkse toediening van het studiegeneesmiddel (subcutaan) behalve in het
bezoek maand 36 (einde van de studie) en safety FU visite

Risico's: Mogelijke bijwerkingen van het studiegeneesmiddel en de
onderzoeksprocedures