Nabij-infrarood fluorescentie geleide chiurgie bij colorectaal carcinoom met cRGD-ZW800-1: een fase 2 studie.

Accurate en real-time detectie van tumoren tijdens de operatie blijft
uitdagend. Sensitiviteit van beschikbare beeldvormende modaliteiten is vaak
ontoereikend met betrekking tot detectie van de resectiemarge of metastasen. In
navolging op SPECT en PET tracers, kunnen tumor specifieke liganden ook worden
geconjugeerd aan NIR (near-infrared, 700-900 nm) fluoroforen en worden
gevisualiseerd met behulp van specifieke intra-operatieve NIR imaging systemen.
Traditioneel zijn NIR fluoroforen ontwikkeld voor verscheidene preklinische
toepassingen, waaronder labeling van specifieke liganden en kan worden gebruikt
om de bestemming van intraveneus toegediende antikanker therapieën te begrijpen
en biodistributie, penetratie en cellulaire lokalisatie te bepalen. Momenteel
worden NIR fluorescent gelabelde tracers ook gebruikt als een diagnostisch
hulpmiddel voor nauwkeurige lokalisatie van kankercellen in real-time tijdens
de operatie.
Hier bestuderen we cRGD-ZW800-1, een cyclisch pentapeptide (cRGD) geconjugeerd
aan de 800 nm NIR fluorofoor ZW800-1. De cyclische 3-aminozuursequentie (RGD)
is klinisch een bekende peptide dat bindt aan verscheidene integrinen (αvβ1,
avß3, avß5, avß6, αvβ8, α5β1, α8β1 en allbß3), met name geassocieerd met
neoangiogenese. Tumoren groter dan 1-2 mm zijn afhankelijk van de vorming van
nieuwe bloedvaten om voldoende hoeveelheden zuurstof en voedingsstoffen te
verwerven. Sommige van deze integrines tonen ook overexpressie op kwaadaardige
cellen en in tumorstroma. Zo kunnen bijvoorbeeld borst-, colorectale, pancreas
en longtumoren gedetecteerd worden. RGD gebaseerde moleculen zijn al onderzocht
in verschillende fase I en fase II-imaging studies met behulp van PET en SPECT
en in een fase III studie als een anti-kanker therapie (cilengitide).
Uitgebreide preklinische, voorbereidende werkzaamheden met cRGD-ZW800-1 zijn
uitgevoerd door onze groep en toonde duidelijke demarcatie van melanomen en
colorectale, lever, pancreas, long- en hoofd-hals tumoren in xenograft
muismodellen, terwijl als gevolg van de renale klaring ook urineleiders kunnen
worden herkend.

- Toepasbaarheid van cRGD-ZW800-1 evalueren in het visualiseren van tumoren
tijdens chirurgie met gebruik van NIR imaging systemen

Het is een studie om de toepasbaarheid van cRGD-ZW800-1 en NIR imaging systemen
te onderzoek bij patienten met colorectaal carcinoom. Er zullen 18 patienten
worden geincludeerd in 4 verschillende cohorten om de optimale dosering te
bepalen voor chirurgie. cRGD-ZW800-1 zal tenmiste twee uur voor de operatie aan
de patient worden toegediend.

Cohort 1 (up to 4 patients): 0.005 mg/kg cRGD-ZW800-1
Cohort 2 (up to 4 patients): 0.015 mg/kg cRGD-ZW800-1
Cohort 3 (up to 4 patients): 0.050 mg/kg cRGD-ZW800-1
Cohort 4 (up to 6 patients): 0.050 mg/kg cRGD-ZW800-1 (optimal dose)

Lasten: De lasten voor de deelnemers bestaan uit een eenmalige investering van
1 volle dag en 2 1-uurs bezoeken, mogelijk
bijwerkingen en de naleving van leefregels.

Risico's: De risico's van cRGD-ZW800-1 zijn nog niet uitgebreid bekend. Een
fase 1 studie waarbij 11 gezonde vrijwilligers cRGD-ZW800-1 toegediend kregen,
liet geen acute of chronische toxiciteit zien.

Andere risico's voor de proefpersonen hebben voornamelijk betrekking op de iv
injectie en veneuze bloedafname. Iv injectie en het gebruik van de canule (1
canule voor intraveneuze injectie en 1 canule veneus bloedmonster) geven een
klein risico op infectie en hematoom. Gebaseerd op consistente waarnemingen in
de preklinische effectiviteit en farmacologisch veiligheidsonderzoek wordt
verwacht dat verkleuring van de huid en urine kan optreden. Op basis van
ervaringen met andere fluorescerende probes kan niet worden uitgesloten dat
overgevoeligheidsreacties kunnen optreden, maar er zijn geen aanwijzingen dat
hier sprake van zal zijn bij cRTD-ZW800-1.

Voordelen: Er zijn geen directe voordelen verwacht voor patiënten die deelnemen
aan dit onderzoek, maar de deelnemers kunnen
anderen helpen door bij te dragen aan de kennisbasis voor het ontwerpen van
toekomstige studies bij kankerpatiënten.