Een gerandomiseerd, open-label (voorheen dubbelblind), fase 2-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van lenvatinib in twee verschillende startdoses (18 mg vs. 14 mg eenmaal daags) in combinatie met everolimus (5 mg eenmaal daags) bij niercelcarcinoom na één eerdere VEGF-gerichte behandeling.

1. Histologische of cytologische bevestiging van predominant heldercellig RCC
(oorspronkelijke weefseldiagnose van RCC wordt geaccepteerd)., 2.
Gedocumenteerd bewijs van gevorderd RCC., 3. Een eerdere episode van
ziekteprogressie op of na VEGF-gerichte therapie (bijvoorbeeld, maar niet
beperkt tot, sunitinib, sorafenib, pazopanib, cabozantinib, bevacizumab,
axitinib, vatalanib, AV951/tivozanib) toegediend voor de behandeling van RCC.
Eerdere PD-1/PD-L1-behandeling bovenop 1 eerdere VEGF-gerichte therapie is
toegestaan., 4. Ten minste 1 meetbare doellaesie volgens RECIST 1.1 die aan de
volgende criteria voldoet:
• Laesie in een lymfeknoop (LN) die in minimaal 1 dimensie van >=1,5 cm op de
korte as gemeten kan worden
• Niet-nodale laesie die >=1,0 cm meet in de langste diameter
• De laesie is geschikt voor herhaaldelijke metingen met behulp van
computertomografie/magnetische resonantie (CT/MRI). Laesies die zijn bestraald
met external beam radiotherapy (EBRT) of locoregionale therapie moeten
radiografisch bewijs hebben van ziekteprogressie volgens RECIST 1.1 om als
doellaesie te worden beschouwd., 5. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van
>=18 jaar (of >18 jaar als die leeftijd wordt gezien als volwassen volgens de
nationale jurisdictie) op het moment van geïnformeerde toestemming., 6.
Karnofsky Performance Status (KPS) van >=70., 7. Bloeddruk (BP) voldoende onder
controle met of zonder bloeddrukverlagende geneesmiddelen, gedefinieerd als BP
<=150/90 mmHg bij screening en geen verandering in bloeddrukverlagende
geneesmiddelen in de week voorafgaand aan cyclus 1/dag 1., 8. Toereikende
nierfunctie gedefinieerd als berekende creatinineklaring >=30 ml/min volgens de
Cockcroft-Gault formule (bijlage 1)., 9. Toereikende beenmergfunctie
gedefinieerd als:
• Absolute neutrofielentelling (ANC) >=1500/mm3 (>=1,5 x 109/l)
• Bloedplaatjes >=100.000/mm3(>=100 x 109/l)
• Hemoglobine >=9 g/dl., 10. Toereikende bloedstollingsfunctie gedefinieerd als
Internationaal Genormaliseerde Ratio (INR) <=1,5 (behalve voor proefpersonen op
warfarinetherapie voor wie INR <=3,0 moet zijn voorafgaand aan randomisatie).,
11. Toereikende leverfunctie gedefinieerd als:
• Totaal bilirubine <=1,5 maal de ULN behalve voor ongeconjugeerde
hyperbilirubinemie bij gilbertsyndroom.
• Alkalische fosfatase (ALP), alanineaminotransferase (ALAT) en
aspartaataminotransferase (ASAT) <=3×ULN (in geval van levermetastasen <=5×ULN).
Proefpersonen met botmetastasen met ALP-waarden hoger dan 3 maal mogen
deelnemen. , 12. De proefpersoon moet vrijwillig instemmen met het geven van
schriftelijke toestemming., 13. De proefpersoon moet bereid en in staat zijn
alle aspecten van het protocol na te leven.

1. Meer dan 1 eerdere VEGF-gerichte therapie voor gevorderd RCC., 2.
Proefpersonen met metastasen in het centraal zenuwstelsel komen niet in
aanmerking, tenzij zij minimaal 4 weken geleden gestopt zijn met lokale
therapie en het gebruik van corticosteroïden voor deze indicatie hebben
gestaakt of corticosteroïden aan het afbouwen zijn (gedefinieerd als equivalent
aan <=10 mg prednisolon) vóór starten van de behandeling in dit onderzoek. Alle
tekenen (bijv. radiologisch) of symptomen van hersenmetastasen moeten stabiel
zijn gedurende minimaal 4 weken voor start van de onderzoeksbehandeling., 3.
Actieve maligniteit (behalve RCC of definitief behandelde basaal- of
plaveiselcelcarcinoom van de huid, of in situ baarmoederhals- of blaaskanker)
in de afgelopen 24 maanden., 4. Een antikankerbehandeling (behalve
bestralingstherapie, zie exclusienummer 5) in de 21 dagen, of een
onderzoeksgeneesmiddel in de 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksgeneesmiddel; proefpersonen moeten hersteld zijn van alle
toxiciteiten die verband houden met eerdere antikankerbehandeling tot CTC Graad
0 of 1., 5. Eerdere bestralingstherapie in de 21 dagen voorafgaand aan de start
van de onderzoeksbehandeling met uitzondering van palliatieve bestraling voor
botlaesies, wat toegestaan is indien 2 weken voorafgaand aan de start van de
onderzoeksbehandeling voltooid., 6. Bekende intolerantie voor het
onderzoeksgeneesmiddel (of een van de hulpstoffen) en/of bekende
overgevoeligheid voor rapamycinen (bijv. sirolimus, everolimus, temsirolimus)
of een van de hulpstoffen., 7. De proefpersonen met proteïnurie >1+ op
urine-analyse vangen gedurende 24 uur hun urine op voor kwantitatieve
beoordeling van proteïnurie. Proefpersonen met eiwit in de urine >=1 gram/24
uur zijn ongeschikt voor deelname., 8. Nuchter totaal cholesterol *300 mg/dl
(of *7,75 mmol/l) en/of nuchter triglyceridenspiegel *2,5 x ULN. LET OP: deze
proefpersonen kunnen worden geïncludeerd na instelling of aanpassing van
lipidenverlagende medicatie., 9. Ongereguleerde diabetes gedefinieerd als
nuchter glucose >1,5 maal de ULN. LET OP: deze proefpersonen kunnen worden
geïncludeerd na instelling of aanpassing van glucoseverlagende medicatie., 10.
Verlenging van de QT-interval tot >480 milliseconden., 11. Proefpersonen die
niet voldoende zijn hersteld van een toxiciteit en/of complicaties van een
grote operatie voorafgaand aan de start van de behandeling., 12.
Gastro-intestinale malabsorptie, gastro-intestinale anastomose, of een andere
aandoening die invloed zou kunnen hebben op de absorptie van lenvatinib of
everolimus., 13. Bloeding of trombotische stoornissen of proefpersonen met
risico op ernstige bloedingen. De mate van tumorinvasie/-infiltratie in grote
bloedvaten (bijv. halsslagader) moet in aanmerking worden genomen vanwege het
mogelijke risico op ernstige bloedingen in verband met slinken van de
tumor/necrose na behandeling met lenvatinib., 14. Klinisch significante
hemoptoë of tumorbloeding in de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksgeneesmiddel., 15. Significante cardiovasculaire stoornis in de 6
maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel; geschiedenis
van congestief hartfalen hoger dan New York Heart Association (NYHA) klasse II,
instabiele angina, myocardinfarct of beroerte, hartritmestoornis door
significante cardiovasculaire stoornis, of linkerventrikelejectiefractie (LVEF)
onder de normaal waarde van de instelling zoals bepaald bij screening door de
multigated acquisition (MUGA) scan of echocardiogram. , 16. Actieve infectie
(een infectie die systemische behandeling vereist)., 17. Een medische of andere
situatie die naar het oordeel van de onderzoeker de proefpersoon zou uitsluiten
van deelname aan een klinisch onderzoek
.
18. Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn tijdens screening of
baseline (vastgelegd via een positieve test op bèta-humaan choriongonadotrofine
[ß-hCG] (of humaan choriongonadotrofine [hCG]) met een minimale gevoeligheid
van 25 IU/l of equivalente eenheden van ß-hCG [of hCG]). Er is een
afzonderlijke baselinebeoordeling vereist als een negatieve zwangerschapstest
bij screening meer dan 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksgeneesmiddel werd verkregen., 19. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd*
die:
• niet instemmen met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode
gedurende de gehele onderzoeksperiode en tot 8 weken na beëindiging van het
onderzoeksgeneesmiddel, d.w.z.:
- volledige onthouding (als dit in lijn is met de leefwijze die voor de
proefpersoon de voorkeur verdient en gebruikelijk is)
- een spiraaltje (IUD) of een intra-uterien systeem (IUS)
- geïmplanteerde anticonceptie
- orale anticonceptie** (met aanvullende barrièremethode)
OF
• geen partner hebben die een vasectomie heeft ondergaan met vastgestelde
azoöspermie.
Voor ziekenhuizen buiten de EU is het toegestaan dat als een zeer effectieve
anticonceptiemethode niet geschikt of aanvaardbaar is voor de proefpersoon, de
proefpersoon moet instemmen met het gebruik van een medisch geaccepteerde
anticonceptiemethode, d.w.z. dubbele barrièremethode, zoals condoom plus
pessarium of cervixkapje met zaaddodend middel.