Een open label, voor het eerst in mensen, multi-center studie, om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en antitumoractiviteit van een Thorium-227 gelabeld antilichaam-chelatorconjugaat, BAY 2287411-injectie, te evalueren bij patiënten met solide tumoren waarvan bekend is dat ze mesotheline tot expressie brengen

BAY 2287411 Injectie is een radioactief gelabeld biofarmaceutisch product dat
gericht is tegen tumoren, en behoort tot de klasse **Targeted Thorium
Conjugates** (TTC). TTC*s zijn een nieuwe klasse van middelen die op een unieke
manier mogelijk maken om een lokaal dodelijke dosis van α-straling, door het
verval van thorium-227 die α-deeltjes uitzendt, direct aan tumorcellen af te
leveren. Hierbij wordt gebruik gemaakt van specifiek gerichte moleculen zoals
monoklonale antilichamen (mAb).

BAY 2287411 Injectie is samengesteld uit een volledig humaan antilichaam
anetumab dat gericht is tegen mesotheline (MSLN) en geconjugeerd is met het
octadentaat 3,2-HOPO chelator en een radionuclide die α-deeltjes uitzendt. Het
antilichaam-chelator conjugaat is radioactief gelabeld met het tetravalente ion
van thorium-227 die α-deeltjes uitzendt, wat leidt tot de formatie van een
stabiel complex van thorium-227 met het antilichaam-chelator conjugaat. Het
werkingsmechanisme van BAY 2287411 bestaat uit de specifieke binding van het
mAb aan tumorcellen met MSLN expressie, waardoor thorium-227 heel specifiek in
de tumor wordt afgeleverd en daarmee resulteert in een gelokaliseerde
vrijlating van een dodelijke dosis van α-straling.
MSLN wordt fysiologisch tot expressie gebracht op mesotheelcellen die het
borstvlies, peritoneum en pericardium bekleden. MSLN wordt pathologisch tot
expressie gebracht in een aantal solide tumoren, waaronder mesothelioom,
eierstok- en alvleesklierkanker, en bepaalde typen van trippel negatieve
borstkanker, cholangiocarcinoom en niet-kleincellig longkanker.

Ondanks een sterke groei in behandelopties, is het klinisch voordeel bij
patiënten met MSLN-positieve tumoren beperkt gebleven en blijft de onvervulde
medische behoefte bestaan voor behandelingen die langdurig klinisch voordeel
bieden en de algehele overleving bij patiënten verbeteren.

BAY 2287411 Injectie wordt ontwikkeld voor patiënten met tumoren waarvan bekend
is dat deze MSLN tot expressie brengen en voor patiënten die geen beschikbare
behandelopties meer hebben.

Het deelonderzoek is alleen beschikbaar voor deelnemers die in aanmerking komen
voor het hoofdonderzoek 18795. Het doel van dit deelonderzoek is om meer te
weten te komen over hoe het Zr-89-MSLN beeldvormingsagens (BAY 2616506)
toegediend in combinatie met verschillende doses van het koude antilichaam (BAY
2287409) in het lichaam wordt verspreid en hoeveel in de tumor komt. Dit helpt
bij het selecteren van de dosis van het antilichaam voor de ontwikkeling van
het thorium-227 gelabeld onderzoeksgeneesmiddel.

Het doel van deze studie is om bij patiënten met tumoren waarvan bekend is dat
ze het eiwit mesotheline tot expressie te brengen, de volgende eigenschappen te
evalueren van BAY2287411-injectie:
- veiligheid (om de aan het studiemedicatie verbonden risico's te
identificeren, te beoordelen, te minimaliseren en op gepaste wijze te beheren)
- verdraagbaarheid (de mate waarin bijwerkingen kunnen worden getolereerd door
het lichaam)
- maximaal getolereerde dosis
- farmacokinetiek (het effect van het lichaam op het studiemedicijn)
- antitumoractiviteit
- aanbevolen dosis (om de aanbevolen dosis voor verdere klinische ontwikkeling
te bepalen)

Dit is een eerste-in-mens, open-label, multi-center, fase 1-onderzoek,
bestaande uit 2 delen:
- een dosis-escalatiedeel, met als doel de MTD van BAY 2287411-injectie te
definiëren
- een expansiedeel, met de doelstellingen om de PK te onderzoeken en de
aanbevolen dosis te bepalen voor verdere klinische ontwikkeling van BAY
2287411-injectie.

Er is een deelonderzoek beschikbaar voor de deelnemers van 18795 met
doelstelling meer te weten te komen over hoe het Zr-89-MSLN beeldvormingsagens
(BAY 2616506) toegediend in combinatie met verschillende doses van het koude
antilichaam (BAY 2287409) in het lichaam wordt verspreid en hoeveel in de tumor
komt.

BAY2287411 injectie zal worden toegediend door middel van een intraveneuze injectie op dag 1 van iedere kuur gedurende 6 weken (42 dagen). Proefpersonen zullen een startdosering toegediend krijgen van thorium-227 van 1.5 MBq met antilichaamdoseringen binnen het bereik van 10 tot 400 mg. De thorium-227 dosering zal geleidelijk verhoogd worden op een stapsgewijze manier tot aan de maximaal verdraagbare dosis of de maximaal haalbare dosis. Nadat de MTD is bepaald, wordt de dosis-expansiefase gestart om de aanbevolen dosis voor verdere klinische ontwikkeling te definiëren. Ook in het expansie deel krijgen proefpersonen op dag 1 van iedere kuur een intraveneuze BAY2287411 injectie toegediend. Na afronding van de screeningsperiode voor het hoofdonderzoek ontvangt de proefpersoon de eerste dosis van het Zr-89-MSLN beeldvormingsagens bovenop een dosis van het koude antilichaam dat niet is gelabeld met thorium-227. Dit wordt toegediend door middel van een intraveneuze injectie. De tweede dosis wordt ongeveer 6 weken later gegeven nadat de eerste behandelingscyclus met het thorium-227 is afgerond.

Het eerste-in-mens onderzoek van BAY 2287411 Injectie zal uitgevoerd worden bij
patiënten met gevorderd kwaadaardig epithelioïde mesothelioom, gevorderde
recidiverende sereuze eierstokkanker of gemetastaseerd adeno-carcinoom van de
alvleesklier, die geen beschikbare behandel opties meer hebben.

In het escalatiedeel is het de bedoeling om de veiligheid, verdraagbaarheid en
MTD of maximale haalbare dosis van BAY 2287411-injectie te evalueren.

Na vaststelling van de maximaal haalbare dosis BAY2287411 zal de sponsor de
aanbevolen dosis samen met de onderzoeker definiëren voor verdere ontwikkeling
in het uitbreidingsgedeelte van het onderzoek.
Op basis van pre-klinische in vitro onderzoeken en in vivo onderzoeken met
xenograft muismodellen wordt verwacht dat een therapeutisch voordeel kan worden
behaald met monotherapie van tumoren die MSLN tot expressie brengen.

Alle patiënten die deelnamen aan deze studie zullen nauwlettend worden
gecontroleerd op veiligheid en verdraagzaamheid met geplande visites die
driemaal zullen plaatsvinden tijdens de eerste week na iedere dosering, gevolgd
door wekelijkse visites tot aan de laatste visite van de behandeling.

Risico's voor de patiënten zullen worden geminimaliseerd doordat er intensieve
monitoring met betrekking tot veiligheid wordt uitgevoerd en patiënten zullen
alleen worden toegelaten tot het onderzoek als ze beschikbare therapeutische
opties hebben uitgeput.

Intensieve monitoring zal worden uitgevoerd, vooral voor beenmergtoxiciteit
(bloedbeeld), levertoxiciteit, en harttoxiciteit (QT prolongatie en LVEF) en
eventuele oogheelkundige bijwerkingen.

Mannen en vrouwen die in de vruchtbare leeftijd, dienen adequate
voorbehoedsmiddelen te gebruiken, beginnend vanaf voorafgaand aan de start van
de studie en gedurende de loop van de studie en ten minste tot aan 6 maanden na
de laatste dosering van MSLN-TTC.

Teleconferenties, waarin de veiligheid van de patiënten die deelnemen aan de
studie worden besproken, en conferenties met betrekking tot de veiligheid van
de dosisescalatie zullen worden georganiseerd. Tijdens deze conferenties zullen
beslissingen worden gemaakt of de dosis van thorium-227 stapsgewijs zal worden
verhoogd. Deze beslissingen zullen gemaakt worden op basis van een collectieve
analyse van alle beschikbare veiligheids- en PK data en een zorgvuldige
afweging van de voordelen tegen de risico's.

Door de kleine hoeveelheid radioactiviteit toegediend met het Zr-89-MSLN
beeldvormingsagens zouden er geen blootstellingsproblemen moeten zijn voor
anderen. Echter, zodra de patient aan het hoofdonderzoek deelneemt en het
thorium-227 gelabeld antilichaam krijgt, is het belangrijk dat de
hygiënerichtlijnen die de patient heeft gekregen van het onderzoeksteam worden
opvolgt.